Resumen PO2-15-06: DNADX basado en ctDNA en cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (HR+/HER2-) tras terapia endocrina e inhibición de CDK4/6: un análisis correlativo del ensayo randomizado de fase 2 PARSIFAL

Resumen DNADX basado en ctDNA en cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (HR+/HER2-) tras terapia endocrina e inhibición de CDK4/6: un análisis correlativo del ensayo randomizado de fase 2 PARSIFAL Antecedentes: DNADX, un nuevo enfoque basado en aprendizaje automático, utiliza ADN de tejido tumoral o plasma ctDNA para identificar características fenotípicas tumorales clínicamente relevantes y clasificar el cáncer de mama en 4 subtipos (Nat Comm 2023). Aquí, evaluamos la capacidad de DNADX para predecir el pronóstico y el beneficio del tratamiento en el cáncer de mama avanzado HR+/HER2- tras terapia endocrina y un inhibidor de CDK4/6. Métodos: DNADX se evaluó de forma central en las muestras de plasma ctDNA de línea base disponibles del ensayo PARSIFAL (NCT02491983) que randomizó a 486 pacientes (pts) con cáncer de mama avanzado HR+/HER2- para recibir (relación 1:1) palbociclib de primera línea con fulvestrant o letrozole. Se realizó secuenciación genómica superficial en ctDNA, y los 4 subtipos basados en ADN (Clusters-1, -2, -3 y -4) se identificaron si la fracción tumoral de ctDNA (TF)≥3%. El objetivo principal fue evaluar la asociación de los subtipos de DNADX con la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS). El objetivo secundario fue identificar el subconjunto de pts que más se benefician de cada tratamiento endocrino. Se utilizaron modelos de regresión de Cox uni y multivariables después de ajustar por TF, estado menopáusico, estado ECOG, metástasis de novo (vs. recurrencia), enfermedad visceral y número de sitios metastásicos. Resultados: DNADX se evaluó en muestras de plasma ctDNA de 122 pts (25.1%). Las variables clínicas y la mediana de PFS (27.6 meses) fueron similares a la población general de PARSIFAL. DNADX identificó el 56.6% de pts con TF de ≥3%, el 14.8% con Cluster-1, el 19.7% con Cluster-2, el 5.7% con Cluster-3 y el 3.3% con Cluster-4. En términos de PFS, los pts clasificados con TF ≥3% tuvieron un menor riesgo de progresión en comparación con los subtipos Cluster-1, Cluster-2, Cluster-3 y Cluster-4 (razones de riesgo HR de PFS de 1.88, 2.02, 3.15 y 5.62, respectivamente, con una prueba global de log-rank de p=0.010). Se obtuvieron resultados similares después de ajustar por otras variables clínico-patológicas. Se observó un beneficio numérico de fulvestrant en comparación con letrozole en los pts clasificados en Cluster-1 y Cluster-4 (HR=0.42, IC 95% 0.14-1.24) en contraste con los otros grupos (HR=1.21, IC 95% 0.68-2.18), y la prueba de interacción fue estadísticamente significativa después de ajustar por variables clínico-patológicas (valor p de anova=0.037). En términos de OS, los pts clasificados con TF ≥3% tuvieron un menor riesgo de muerte en comparación con los subtipos Cluster-1, Cluster-2, Cluster-3 y Cluster-4 (HR de OS de 1.90, 4.23, 11.13 y 6.80, respectivamente, con una prueba global de log-rank de p=0.003). En el análisis multivariable, los resultados fueron consistentes después de ajustar por variables clínico-patológicas y TF. Conclusiones: Los subtipos DNADX basados en biopsia líquida predicen resultados en pts con cáncer de mama avanzado HR+/HER2- en terapia endocrina e inhibidores de CDK4/6, identificando potencialmente el tratamiento endocrino más óptimo para cada pt. Formato de citación: Fara Brasó-Maristany, Javier Cortés, José Manuel Pérez-García, Rosario Vega-León, Laia Paré, Guillermo Villacampa, Judit Matito, Francisco Pardo, Marina Gomez-Rey, Mario Mancino, Elena Martínez-García, Carmen Mora Gallardo, Leonardo Mina, Florence Dalenc, Meritxell Bellet-Ezquerra, Manuel Ruíz-Borrego, Miguel Gil-Gil, Peter Schmid, Charles M. Perou, Joel S. Parker, Patricia Villagrasa, Ana Vivancos, Aleix Prat, Antonio Llombart-Cussac. DNADX basado en ctDNA en cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (HR+/HER2-) tras terapia endocrina e inhibición de CDK4/6: un análisis correlativo del ensayo randomizado de fase 2 PARSIFAL resumen. En: Actas del Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio 2023; 2023 del 5 al 9 de diciembre; San Antonio, TX. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Número abstract PO2-15-06.