El factor de transcripción Nrf1 regula la autofagia inducida por estrés proteotóxico

Las células expuestas a estrés proteotóxico invocan respuestas adaptativas destinadas a restaurar la proteostasis. Nuestros estudios anteriores han establecido un papel firme para el factor de transcripción Nuclear factor-erythroid derived-2-related factor-1 (Nrf1) en la respuesta al estrés proteotóxico provocado por la inhibición del proteasoma celular. Tras la inhibición del proteasoma, Nrf1 media la síntesis de nuevos proteasomas, lo que permite a las células mitigar el estrés proteotóxico. Aquí, informamos que bajo circunstancias similares, múltiples componentes de la vía autofagia-lisosomal (ALP) fueron regulados al alza a nivel transcripcional de manera dependiente de Nrf1, proporcionando así a las células una ruta adicional para hacer frente a la insuficiencia del proteasoma. En respuesta a los inhibidores del proteasoma, las células deficientes en Nrf1 mostraron defectos profundos en la invocación de la autofagia y la eliminación de aggresomas. Este fenómeno también se replicó en células knockout de NGLY1, donde se sabe que Nrf1 no es funcional. Por el contrario, la sobreexpresión de Nrf1 indujo genes de ALP y dotó a las células de una capacidad aumentada para eliminar aggresomas. En general, nuestros resultados expanden significativamente el papel de Nrf1 en la configuración de la respuesta celular al estrés proteotóxico.