El inhibidor SOS1 MRTX0902 bloquea la activación de KRAS y demuestra actividad antitumoral en cánceres dependientes de la carga de nucleótidos de KRAS

KRAS es el oncogén más frecuentemente mutado en el cáncer humano y facilita el crecimiento descontrolado a través de la hiperactivación de la vía RTK/MAPK. La proteína Homólogo del Hijo de Sevenless 1 (SOS1) funciona como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) para la subfamilia RAS de pequeñas GTPasas y representa un objetivo farmacológico en la vía. Utilizando un enfoque de descubrimiento de fármacos basado en la estructura, se identificó MRTX0902 como un inhibidor selectivo y potente de SOS1 que interrumpe la interacción proteína-proteína KRAS:SOS1 para prevenir el intercambio de nucleótidos mediado por SOS1 en KRAS, lo que se traduce en un efecto antiproliferativo en líneas celulares cancerosas con alteraciones genéticas de la vía KRAS-MAPK. MRTX0902 aumentó la actividad antitumoral del inhibidor de KRAS G12C adagrasib cuando se administró en combinación en ocho de doce modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y cáncer colorrectal (CRC) con mutaciones KRAS G12C. El perfil farmacogenómico en modelos preclínicos identificó genes del ciclo celular y el homólogo SOS2 como co-dependencias genéticas e implicó a genes supresores de tumores (NF1, PTEN) en la resistencia tras el tratamiento combinado. Por último, la inhibición vertical combinada de la señalización de la vía RTK/MAPK por MRTX0902 con inhibidores de EGFR o RAF/MEK condujo a una mayor desregulación de la señalización de la vía y a respuestas antitumorales mejoradas en modelos con mutaciones en la vía KRAS-MAPK. Estos estudios demuestran la posible aplicación clínica de la inhibición dual de SOS1 y KRAS G12C y de estrategias adicionales de combinación de SOS1 que ayudarán en la comprensión de la biología de SOS1 y RTK/MAPK en la terapia dirigida contra el cáncer.