Degradación de proteínas dirigida en trastornos del SNC: ¿una ruta prometedora hacia nuevos tratamientos?

La degradación de proteínas dirigida (TPD) es un campo en rápida expansión, con varios PROTAC (quiméricas dirigidas a la proteólisis) en ensayos clínicos y pegamentos moleculares como los fármacos inmunomoduladores imide (IMiDs) ya bien establecidos en el tratamiento de ciertos cánceres hematológicos. Muchos enfoques actuales están centrados en objetivos oncológicos, dejando numerosas aplicaciones potenciales poco exploradas. Dirigir proteínas para su degradación ofrece una ruta terapéutica novedosa para objetivos cuya inhibición sigue siendo un desafío, como los agregados de proteínas en enfermedades neurodegenerativas. Esta mini revisión se centra en la perspectiva de utilizar TPD para objetivos de enfermedades neurodegenerativas, particularmente en formatos de PROTAC y pegamento molecular, así como oportunidades para nuevas ligasas E3 del SNC. Se discutirán algunos desafíos clave de utilizar tales modalidades, incluidos el diseño molecular de moléculas degradadoras, la entrega de fármacos y la penetración en la barrera hematoencefálica.