La inhibición de STING suprime la engullimiento de sinapsis mediado por microglía y alivia los déficits funcionales motores tras un accidente cerebrovascular

Resumen El accidente cerebrovascular isquémico es la principal causa de discapacidad en adultos. La isquemia conduce a una muerte neuronal progresiva y pérdida de sinapsis. La engullimiento de sinapsis estresadas por microglía contribuye aún más a la interrupción de la red neuronal sobreviviente y la función cerebral relacionada. Lamentablemente, actualmente no hay un objetivo eficaz para suprimir la engullimiento de sinapsis mediado por microglía. El estimulador de genes de interferón (STING) es un participante importante en la respuesta inmune innata. En el cerebro, las microglías son el tipo celular principal que mediatiza la respuesta inmune tras una lesión cerebral. La relación íntima entre STING y la neuroinflamación mediada por microglía se ha establecido gradualmente. Sin embargo, si STING afecta otras funciones de las microglías sigue siendo elusivo. En este estudio, encontramos que STING regulaba la fagocitosis microglial de sinapsis tras un accidente cerebrovascular fototrombótico. El tratamiento con el inhibidor de STING H151 mejoró significativamente el desempeño conductual de los ratones lesionados en la prueba de caminar en cuadrícula, la prueba del cilindro y la prueba de retirada de adhesivos tras el accidente cerebrovascular. Además, el número de punteados de SYP o PSD95 engullidos en microglía se redujo tras la administración consecutiva de H151. Un análisis adicional mostró que los niveles de ARNm de varios componentes del complemento y receptores fagocíticos se disminuyeron después de la inhibición de STING. El factor de transcripción STAT1 es conocido por regular la mayoría de las moléculas disminuidas. Tras la inhibición de STING, la translocación nuclear de STAT1 fosforilado también se suprimió en las microglías. Nuestros datos descubrieron los nuevos efectos regulatorios de STING en la fagocitosis microglial después de un accidente cerebrovascular y enfatizaron aún más a STING como un objetivo potencial para el tratamiento farmacológico de la recuperación funcional post-accidente cerebrovascular.