ZFAND6 es una subunidad de un complejo E3 ligasa de ubiquitina TRAF2-cIAP esencial para la mitofagia

Resumen La enzima de edición de ubiquitina A20 es un regulador negativo crítico de la señalización de NF-κB y de la inflamación. Aunque se han estudiado extensamente los mecanismos por los cuales A20 restringe la inflamación, las funciones fisiológicas de otras proteínas similares a A20 son en gran medida desconocidas. Aquí, informamos una función previamente desconocida del miembro de la familia A20, ZFAND6, como un nuevo regulador de la mitofagia. La eliminación de ZFAND6 en macrófagos derivados de médula ósea (BMDMs) promueve la sobre-regulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la acumulación de mitocondrias dañadas debido a una mitofagia perjudicada. En consecuencia, el ADN mitocondrial (mtDNA) se libera en el citoplasma, desencadenando la expresión espontánea de genes estimulados por interferón (ISGs) de manera dependiente de cGAS-STING, lo que conduce a una mayor resistencia viral in vitro. Sin embargo, los ratones que carecen de ZFAND6 presentan una mayor morbilidad y mortalidad al enfrentarse a una dosis subletalen del virus de la gripe A (IAV) debido a una activación comprometida de las células mieloides y una señalización disminuida de IFN tipo I. Mecanísticamente, ZFAND6 conecta una interacción TRAF2-cIAP1, que es necesaria para la iniciación de la mitofagia dependiente de ubiquitina. Nuestros resultados sugieren que ZFAND6 es una subunidad de un complejo E3 ligasa TRAF2-cIAP que promueve la eliminación de mitocondrias dañadas mediante mitofagia para mantener la homeostasis mitocondrial.