Evaluación pan-cáncer de la muerte celular regulada para predecir la supervivencia general y la respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitarios

Resumen La muerte celular regulada (RCD) desempeña un papel fundamental en diversos procesos biológicos, incluyendo el desarrollo, la homeostasis tisular y la respuesta inmune. Sin embargo, una evaluación integral del estado de RCD y sus características asociadas a nivel pan-cáncer sigue sin explorarse. Además, a pesar de los avances significativos en los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), solo una fracción de los pacientes con cáncer se beneficia actualmente de los tratamientos. Dada la evidencia emergente que vincula la RCD y la eficacia de los ICI, hipotetizamos que el estado de RCD podría servir como un biomarcador prometedor para predecir la respuesta a los ICI y la supervivencia general (OS) en pacientes con tumores malignos. Definimos los niveles de RCD como el puntaje de RCD, lo que nos permitió delinear el paisaje de RCD a través de 30 tipos de cáncer, 29 tejidos normales en conjunto y 2,573,921 células de 82 conjuntos de datos de scRNA-Seq. Al aprovechar grandes conjuntos de datos, nuestro objetivo fue establecer la asociación positiva de RCD con la inmunidad e identificar la firma de RCD. Utilizando 7 algoritmos de aprendizaje automático y 18 cohortes de ICI, desarrollamos una firma de RCD (RCD.Sig) para predecir la respuesta a los ICI. Además, empleamos 101 combinaciones de 10 algoritmos de aprendizaje automático para construir una nueva firma relacionada con la supervivencia por RCD (RCD.Sur.Sig) para predecir OS. Además, obtuvimos datos de CRISPR para identificar posibles objetivos terapéuticos. Nuestro estudio presenta un marco integrador para evaluar el estado de RCD y revela una fuerte conexión entre el estado de RCD y la efectividad de los ICI. Además, establecemos dos firmas clínicamente aplicables e identificamos objetivos terapéuticos potenciales prometedores para pacientes con tumores.