Perfilado multi-ómico de carcinoma ductal in situ simultáneo y cáncer de mama invasivo

Resumen Propósito La progresión del carcinoma ductal in situ (DCIS) a carcinoma mamario invasivo (IBC) en humanos es altamente variable. Para entender mejor la relación entre ellos, realizamos una caracterización multi-ómica de lesiones de DCIS y IBC que coocurren en una cohorte de individuos. Métodos Se sometieron muestras de tejido fijadas en formol y embebidas en parafina de 50 pacientes con lesiones de DCIS y IBC que coocurren a análisis de ADN-seq y RNA-seq de transcriptoma completo. Los perfiles multi-ómicos emparejados de DCIS y IBC fueron interrogados para detectar mutaciones de ADN, perfiles de expresión génica y análisis de vías. Resultados La mayoría de las variantes pequeñas y las variaciones en el número de copias fueron compartidas entre las lesiones de DCIS y IBC que coocurren, con IBC mostrando en promedio un mayor grado de mutaciones adicionales. Sin embargo, el 36% de las lesiones que coocurren no compartieron mutaciones comunes y el 49% no compartieron variaciones comunes en el número de copias. Las variantes genómicas más frecuentes en DCIS y IBC fueron PIK3CA, TP53, KMT2C, MAP3K1, GATA3 y SF3B1, siendo KMT2C más frecuente en DCIS y TP53 y MAP3K1 más frecuentes en IBC, aunque los números son demasiado pequeños para conclusiones definitivas. Las variaciones en el número de copias más frecuentes se observaron en MCL1, CKSB1 y ERBB2. Los cambios en ERBB2 no se observaron en IBC a menos que estuvieran presentes en el DCIS correspondiente. Los perfiles de transcripción fueron altamente distintos entre DCIS y IBC, con DCIS mostrando una sobreexpresión de firmas relacionadas con la inmunidad, mientras que IBC mostró una sobreexpresión significativa en genes y vías asociadas con la división celular y proliferación. Curiosamente, DCIS e IBC mostraron una expresión diferencial significativa de diferentes componentes de la formación y regulación de la matriz extracelular (ECM), con DCIS mostrando sobreexpresión de componentes de interacción de membrana de ECM, mientras que IBC mostró una regulación positiva de genes asociados con fibronectina e invadopodia. Conclusión Aunque la mayoría de los DCIS e IBC que coocurren fueron mutacionalmente similares y sugieren un progenitor clonal común, transcripcionalmente las lesiones son altamente distintas, con IBC expresando vías clave que facilitan la invasión y proliferación. Estos resultados sugieren niveles adicionales de regulación, epigenética u otra, que facilitan la adquisición de propiedades invasivas durante la evolución tumoral.