Resumen 4525: Descubrimiento de un inhibidor de PARP1 altamente potente y selectivo con perfiles de PK y seguridad superiores

Los inhibidores de PARP han sido una opción de tratamiento eficaz para los cánceres deficientes en reparación por recombinación homóloga, como los cánceres de ovario, mama, próstata y páncreas, particularmente aquellos que portan mutaciones en BRCA. Sin embargo, sus severas toxicidades hematológicas y gastrointestinales superpuestas han limitado su uso clínico, especialmente en las terapias combinadas con otros agentes anticancerígenos. Más recientemente, estudios han demostrado que la inhibición de PARP1 principalmente impulsa la actividad antitumoral, mientras que la inhibición de PARP2 contribuye a la toxicidad hematológica como la anemia debido a su papel esencial en la supervivencia de células madre y progenitoras hematopoyéticas. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un inhibidor selectivo de PARP1. En este estudio, informamos sobre el descubrimiento y la caracterización de un inhibidor único de PARP1, ACE-86225106. Esta molécula es altamente selectiva al inhibir PARP1 sobre PARP2, como se demuestra en ensayos bioquímicos (72x) y de atrapamiento de ADN (131x). Demuestra potentes actividades antiproliferativas contra líneas celulares de cáncer mutantes en BRCA (IC50 = 1-9 nM) pero no contra células cancerosas tipo salvaje de BRCA (IC50 30, 000 nM). En comparación con las células de cáncer mutantes en BRCA, esta molécula es mucho menos activa al inhibir la diferenciación de células madre hematopoyéticas CD34+ (IC50 ≈ 450-1, 400 nM), es decir: eritroides, mieloides y megacariocitos. Los resultados de estos estudios muestran que ACE-86225106 es un inhibidor de PARP1 altamente potente y selectivo. Esta molécula tiene un perfil de PK único caracterizado por su larga vida media y bajo volumen de distribución. Como tal, demuestra una eficacia robusta a baja dosis (1 mg/kg) con un régimen de dosificación menos frecuente (una vez a la semana). Es importante destacar que no se observó una pérdida de peso corporal significativa en el grupo de tratamiento, incluso a dosis mucho más altas (10 mg/kg), pero hubo una ganancia de peso corporal significativa. Los estudios de toxicología GLP han confirmado su perfil de seguridad superior, ya que la dosis máxima recomendada segura para iniciar en humanos fue 5 veces mayor que la dosis eficaz predicha en humanos. En conjunto, ACE-86225106 es un inhibidor de PARP1 altamente potente y selectivo con un excelente perfil de PK y seguridad, y se espera que tenga un mejor perfil de seguridad, respuestas clínicas más profundas y duraderas, y una mayor utilidad clínica como un socio preferido en combinación con otras terapias anticancerígenas. Un ensayo clínico de fase 1 para evaluar su seguridad, PK y utilidad clínica comenzará a principios de 2024. Formato de citación: Yi Wei, Wenming Li, Zehui Li, Manhua Li, Kai Kang, Zhiming Wen, Tinggui Yin, Kuo-Long Yu, Genshi Zhao, Hongbin Yuan. Descubrimiento de un inhibidor de PARP1 altamente potente y selectivo con perfiles de PK y seguridad superiores. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2024; Parte 1 (Resúmenes regulares); 2024 abr 5-10; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Supl): Resumen nr 4525.