Resumen 5216: La diversidad del repertorio del receptor de células T periféricas está asociada con el resultado en el cáncer de vejiga

Resumen El cáncer de vejiga es el sexto cáncer más común en general, y el tratamiento a menudo implica la extirpación de la vejiga, lo que conlleva una reducción significativa en la calidad de vida. Dentro de este tipo de cáncer, un biomarcador pronóstico fácilmente aplicable puede tener utilidad clínica, potencialmente estratificando a los pacientes en tratamientos que preservan la vejiga. La expansión de poblaciones de células T que atacan neoantígenos específicos del cáncer es una respuesta temprana a la malignidad. Para investigar si el repertorio del receptor de células T (TCR) podría servir como biomarcador para la progresión del cáncer, analizamos el panorama del TCR en una cohorte de 119 pacientes con cáncer de vejiga invasivo de músculo, tratados con quimioterapia neoadyuvante antes de someterse a cistectomía radical. Los repertorios de TCR periféricos y tumorales se produjeron utilizando secuenciación basada en amplicones de la cadena beta del TCR. Además, la fracción de células T se determinó a partir de datos de secuenciación del exoma completo utilizando TcellExTRECT, y se investigó ADN viral latente en datos de secuenciación del genoma completo de plasma utilizando Kraken2. Los objetivos antigénicos se estimaron usando GLIPH2. Para explorar los subtipos del repertorio de células T, se realizó secuenciación de células individuales en cuatro muestras frescas de sangre. En sangre periférica pretratamiento, repertorios de TCR de baja diversidad estuvieron asociados con una peor supervivencia (HR=2.3, p=0.024). Se observó un resultado particularmente desfavorable en un subconjunto de pacientes con baja diversidad de TCR y baja fracción de células T circulantes (HR=4.7, p=5e-4). Los repertorios de baja diversidad estaban dominados por clones de células T expandidos. La anotación de objetivos del TCR reveló que los clones de células T expandidos apuntaban desproporcionadamente a infecciones virales latentes (p=2e-13), y la detección de ADN de citomegalovirus se asoció fuertemente con disminución de la diversidad de TCR (p=5e-5). Además, la secuenciación del TCR tumoral reveló que los clones expandidos rara vez se encontraron en el tumor. La secuenciación de células individuales de sangre periférica encontró que la mayoría de los clones expandidos consistían en células T citotóxicas, mientras que los clones no expandidos consistían principalmente en células T naïve. Esto indica que la baja diversidad de TCR puede representar una contracción del compartimento de células T naïve, resultando en una competencia inmune reducida. Finalmente, el análisis de muestras longitudinales emparejadas de pacientes reveló que la quimioterapia y la cistectomía redujeron la diversidad de TCR en pacientes con alta diversidad pre-tratamiento (p=0.001), lo que indica que el tratamiento afectó negativamente el sistema inmunológico en los pacientes más competentes inmunológicamente. Nuestros resultados sugieren que tanto la baja diversidad del TCR como la baja fracción de células T representan una disminución de la competencia inmune. Esto podría asociarse con un riesgo elevado de progresión debido a una capacidad reducida para controlar el crecimiento del cáncer y limitar la diseminación sistémica de células cancerosas. Estos hallazgos subrayan que la salud inmune es un factor importante durante la enfermedad maligna, incluso cuando los pacientes no son tratados con inmunoterapias. Por lo tanto, mejorar la salud inmune podría ser un objetivo futuro potencial para el tratamiento y prevención del cáncer. Formato de cita: Asbjørn Kjær, Nanna Kristjánsdóttir, Iver Nordentoft, Randi Istrup Juul, Karin Birkenkamp-Demtröder, Johanne Ahrenfeldt, Darren Hodgson, Christopher Abbosh, Hugo JWL Aerts, Mads Agerbæk, Jørgen Bjerggaard Jensen, Nicolai J Birkbak, Lars Dyrskjøt. Diversity peripheral T cell receptor repertoire is associated with outcome in bladder cancer abstract. En: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 5216.