Resumen 6943: Dinámica evolutiva bajo quimioterapia en cáncer de pulmón de células pequeñas: Perspectivas de modelos de xenotrasplantes derivados de pacientes

Resumen Introducción: El tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) representa un gran desafío médico debido al crecimiento agresivo del tumor y la pobre tasa de supervivencia global a 5 años de solo el 5%. Los tumores de CPCP típicamente son notablemente sensibles a la quimioterapia al inicio; sin embargo, la rápida recaída posterior de tumores resistentes a la terapia es un obstáculo severo. Por lo tanto, nuestro objetivo fue descifrar los patrones moleculares que guían los procesos de adaptación evolutiva en CPCP como consecuencia de las intervenciones terapéuticas. Métodos: Se generaron más de 100 modelos de xenotrasplantes derivados de pacientes a partir de especímenes clínicos de CPCP que capturan un amplio rango de características genéticas y moleculares, así como fenotipos clínicos respecto a la respuesta a la quimioterapia. Recapitulamos la respuesta a la quimioterapia in vivo en 32 modelos y realizamos secuenciación profunda del genoma y del transcriptoma de células individuales para así disecar las trayectorias evolutivas genómicas y la plasticidad transcripcional de los tumores vírgenes a la terapia y recurrentes, lo que incluye el estudio de muestras multirregionales y longitudinales. Resultados: La respuesta a la quimioterapia in vivo reflejó la respuesta clínica de los pacientes; sin embargo, varios modelos de pacientes con recaída permanecieron sensibles al tratamiento. Estudios genómicos de la dinámica clonal indicaron selección de subclones como resultado de la presión terapéutica. En contraste, los tumores quimiorresistentes mantuvieron su composición clonal después de la terapia. En concordancia con los perfiles genómicos, los datos del transcriptoma de células individuales revelaron un cambio tremendo en los perfiles de expresión y la composición de subpoblaciones. Además, eventos genómicos subclonales incluyendo alteraciones en el número de copias fueron encontrados moldeando la heterogeneidad transcripcional en tumores. Conclusión: Aquí demostramos una caracterización funcional comprensiva de sitios tumorales multirregionales y especímenes longitudinales adquiridos de pacientes con CPCP, en los que elucidamos la heterogeneidad genómica y transcripcional como consecuencia de la respuesta a la terapia. En general, nuestros datos apuntan a una interacción compleja entre cambios genómicos subclonales y plasticidad transcripcional que configuran la respuesta a la terapia, en la que alteraciones genómicas preexistentes impactan la selección bajo terapia. Formato de cita: Laura C. Kaiser, Marcel Schmiel, Agnieszka Ruminska, Nazanin Alavinejad, Christian Müller, Justinas Valiulis, Martin Peifer, Maria Cartolano, Roman K. Thomas, Julie George. Evolutionary dynamics under chemotherapy in small cell lung cancer: Insights from patient-derived xenotransplant models abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 6943.