Resumen 537: Modelos preclínicos de resistencia a PD-1: Herramientas cruciales para revelar los mecanismos de resistencia a PD-1 y avanzar en nuevas estrategias de tratamiento

Resumen En el ciclo de inmunidad contra el cáncer, el punto de control inmunitario PD-1 y su ligando PD-L1 colaboran para facilitar la evasión inmunitaria del tumor y promover la progresión tumoral al impedir la apoptosis inducida por la inmunidad. Los inhibidores de puntos de control inmunitario interrumpen esta alianza al prevenir que PD-1 se una a PD-L1, reactivando así el sistema inmunológico del paciente. Mientras que la terapia anti-PD-1/PD-L1 ha demostrado una eficacia notable en el tratamiento de tumores sólidos, las respuestas duraderas se observan solo en una minoría de pacientes. La mayoría de los pacientes no experimentan todos los beneficios de la terapia anti-PD-1/PD-L1, y una proporción significativa de respondedores iniciales eventualmente desarrolla resistencia adquirida. Por lo tanto, el establecimiento de modelos preclínicos confiables de resistencia a PD-1 es de suma importancia para descubrir los mecanismos de resistencia y diseñar nuevas estrategias de tratamiento. Los mecanismos comunes que contribuyen a la resistencia a PD-1/PD-L1 incluyen la ausencia de antígenos tumorales apropiados, la inactivación de moléculas MHC en la superficie tumoral, vías de señalización aberrantes de IFNγ y la presencia de un microambiente tumoral inmunosupresor. Hemos generado con éxito múltiples modelos de resistencia a fármacos tanto a nivel celular como animal, ofreciendo herramientas valiosas para la investigación de diversos mecanismos de resistencia a fármacos. Por ejemplo, nuestro modelo animal de resistencia a fármacos, inducido por tratamiento prolongado con el anticuerpo PD-1 (Keytruda), simula el escenario clínico de resistencia adquirida debido a medicación prolongada. Mediante técnicas de edición genética, hemos creado una línea celular resistente a fármacos (CT26-B2M KO) al interrumpir el gen B2M en la línea celular CT26, imitando así un modelo tumoral con deficiencia funcional de B2M en ratones. Además, hemos recopilado datos de eficacia de varios modelos naturalmente resistentes que sirven como recursos valiosos para estudiar la resistencia primaria o mecanismos de resistencia complejos. En resumen, los modelos preclínicos de resistencia a PD-1 sirven como herramientas cruciales para que los investigadores analicen las complejidades de los mecanismos de resistencia a PD-1 y ofrecen orientación esencial para el desarrollo de estrategias de tratamiento innovadoras. Formato de cita: Yini Zhu, Yuan Fang, Huiyi Wang, Jun Xing, Lu Yang, Jing Zhao, Xiang Gao, Cunxiang Ju. Modelos preclínicos de resistencia a PD-1: Herramientas cruciales para revelar los mecanismos de resistencia a PD-1 y avanzar en nuevas estrategias de tratamiento resumen. En: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Abr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumen nr 537.