Resumen B015: RNA N6-metiladenosina (m6A) como objetivo terapéutico en el Glioma Difuso de Línea Media (DMG)

El Glioma Difuso de Línea Media (DMG) es un tumor cerebral pediátrico incurable que se cree que se origina en células precursoras de oligodendrocitos en estructuras cerebrales de línea media. La modificación de RNA N6-metiladenosina (m6A) desempeña un papel importante en la estabilidad del RNA y es crítica para la autorrenovación y diferenciación de células madre neuronales. Por lo tanto, buscamos investigar el m6A como un objetivo terapéutico en el DMG. Además, el enfoque en el epitranscriptoma ha mostrado promesa en el tratamiento de otros cánceres, y varios inhibidores de moléculas pequeñas de los escritores y borradores de m6A se han desarrollado recientemente. Con ese fin, probamos la sensibilidad de un panel de líneas celulares de DMG derivadas de pacientes a FB23-2, un inhibidor del borrador de m6A FTO, y STM2457, un inhibidor del escritor de mRNA m6A METTL3. Para investigar los mecanismos terapéuticos e identificar biomarcadores predictivos de respuesta, realizamos RNA-seq para medir cambios en la expresión génica y RNA-seq nativo para medir los niveles de RNA m6A. Encontramos que las líneas celulares de DMG eran más sensibles a FB23-2 (IC50 ~10μM) que a STM2457 (IC50 ~100μM), lo que indica que el aumento de m6A en lugar de la pérdida puede ser una estrategia terapéutica potencial. Además, observamos variación en la sensibilidad a FB23-2 entre las líneas celulares, con el RNA-sequencing identificando cambios marcados en la expresión de genes asociados con el ciclo celular, la respuesta al estrés celular y la diferenciación en las líneas celulares que respondieron mejor a FB23-2. Adicionalmente, estos análisis también identificaron varios biomarcadores potenciales para la respuesta a FB23-2. Finalmente, generamos los primeros mapas del transcriptoma de m6A para el DMG utilizando secuenciación de RNA nativa y demostramos que m6A es abundante en líneas celulares de DMG y está particularmente enriquecido en los transcritos del ciclo celular, la respuesta al estrés celular y las vías metabólicas. En general, nuestro trabajo identificó a la demetilasas FTO m6A como un posible objetivo terapéutico en el DMG, donde su inhibición con FB23-2 aumenta la abundancia de m6A, alterando la estabilidad de transcritos y vías críticas. Formato de citación: Samuel E. Ross, Holly Holliday, Maria Tsoli, David S. Ziegler, Marcel E. Dinger. RNA N6-metiladenosina (m6A) como objetivo terapéutico en el glioma difuso de línea media (DMG) resumen. En: Actas de la Conferencia Especial AACR sobre Cáncer Cerebral; 19-22 de octubre de 2023; Minneapolis, Minnesota. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (5 Supl₁): Resumen nr B015.