La O-GlcNAcilación de FOXK1 orquesta la vía de E2F y promueve la oncogénesis

Resumen La transcripción génica es un proceso altamente regulado, y la desregulación de la actividad de los factores de transcripción subyace a numerosas patologías, incluido el cáncer. Aunque casi cuatro décadas de estudios han establecido que la vía de E2F es una red transcripcional central que gobierna la división celular en organismos multicelulares, los mecanismos moleculares que subyacen a las funciones de los factores de transcripción E2F siguen siendo incompletamente entendidos. Los factores de transcripción FOXK1 y FOXK2 han surgido recientemente como reguladores importantes del metabolismo celular, la autofagia y la diferenciación celular. Mientras que tanto FOXK1 como FOXK2 interactúan con la deubiquitinasa de histonas H2AK119ub BAP1 y poseen muchas funciones superpuestas en la biología normal, sus funciones específicas, así como la desregulación de su actividad transcripcional en cáncer, son menos claras y a veces contradictorias. Aquí, mostramos que la expresión elevada de FOXK1, pero no de FOXK2, en células normales primarias promueve la transcripción de genes diana de E2F asociados con una mayor proliferación y un retraso en la entrada a la senescencia celular. Las células que expresan FOXK1 son altamente propensas a la transformación celular, revelando importantes propiedades oncogénicas de FOXK1 en la iniciación tumoral. La alta expresión de FOXK1 en tumores de pacientes también se correlaciona altamente con la expresión genética de E2F. Mecanísticamente, demostramos que FOXK1, pero no FOXK2, es modificado específicamente por O-GlcNAcilación. La O-GlcNAcilación de FOXK1 se modula durante el ciclo celular, con los niveles más altos ocurriendo durante el momento de activación de la vía de E2F en G1/S. Además, la pérdida de la O-GlcNAcilación de FOXK1 dificulta la capacidad de FOXK1 para promover la proliferación celular, la transformación celular y el crecimiento tumoral. Mecanísticamente, la expresión de mutantes defectuosos en O-GlcNAcilación de FOXK1 resulta en una disminución del reclutamiento de BAP1 a regiones reguladoras de genes. Este evento se asocia con un aumento concomitante en los niveles de histona H2AK119ub y una disminución en los niveles de H3K4me1, resultando en un ambiente cromatínico represor de la transcripción. Nuestros resultados definen un papel esencial de la O-GlcNAcilación en la modulación de las funciones de FOXK1 en el control del ciclo celular de células normales y cancerosas a través de la orquestación de la vía de E2F.