IRF3 activa RB para autorizar la senescencia inducida por cGAS-STING y mitigar la fibrosis hepática

La vigilancia del ADN de doble cadena en el citosol por la sintasa de GMP-AMP cíclico (cGAS) y el Estimulador de Genes de Interferón (STING) desencadena la senescencia celular, la autofagia, la traducción sesgada de ARNm y las respuestas inmunitarias mediadas por interferón. Sin embargo, los mecanismos detallados y la relevancia fisiológica de la senescencia inducida por STING no se comprenden completamente. Aquí, encontramos inesperadamente que el factor regulador de interferón 3 (IRF3), activado durante la detección innata de ADN, forma complejos endógenos sustanciales en el núcleo con retinoblastoma (RB), un regulador clave del ciclo celular. La interacción IRF3-RB atenúa la hipofosforilación mediada por las quinasas dependientes de ciclinas 4/6 (CDK4/6) que moviliza a RB para desactivar los factores de transcripción de la familia E2 (E2F), impulsando así las células hacia la senescencia. La señalización STING-IRF3-RB juega un papel notable en las células estrelladas hepáticas (HSCs) dentro de varios modelos murinos, empujando a las HSCs activadas hacia la senescencia. En consecuencia, la eliminación global de IRF3 o la eliminación condicional en las HSCs agravaron la fibrosis hepática, un proceso mitigado por el inhibidor de CDK4/6. Estos hallazgos subrayan un mecanismo simple pero vital de la señalización cGAS-STING en la inducción de la senescencia celular y revelan su biología inesperada en la limitación de la fibrosis hepática.