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La fibrosis pulmonar es una enfermedad pulmonar irreversible y progresiva con tratamientos limitados disponibles. Selinexor (Sel), un inhibidor selectivo de XPO1, disponible por vía oral, exhibe notables actividades antitumorales, antiinflamatorias y antivirales. Sin embargo, su posible papel en el tratamiento de la fibrosis pulmonar es desconocido. Se utilizaron ratones C57BL/6J para establecer un modelo de fibrosis pulmonar mediante la administración intrtraqueal de bleomicina (BLM). Posteriormente, Sel se administró por vía intraperitoneal. Nuestros datos demostraron que la administración de Sel mejoró la fibrosis pulmonar inducida por BLM al aumentar los pesos corporales de los ratones; reducir H y disminuir los niveles de TGF-β1. A continuación, confirmamos que Sel redujo la deposición de componentes de la matriz extracelular (ECM) en los pulmones de ratones con fibrosis pulmonar inducida por BLM. Demostramos que los niveles de colágeno I, actina alfa de músculo liso (α-SMA) y hidroxiprolina, así como los niveles de ARN mensajero de Col1a1, Eln, Fn1, Ctgf y Fgf2 se redujeron. Mecanísticamente, el análisis proteómico cuantitativo basado en etiquetas de masa en tándem (TMT) reveló un aumento significativo de GBP5 en los pulmones de ratones BLM pero una disminución en los de BLM + Sel; este fenómeno fue confirmado por western blotting y RT-qPCR. La señalización del inflamasoma NLRP3 se enriqueció significativamente en ambos grupos, el grupo BLM y el grupo BLM + Sel, según los análisis GO y KEGG de proteínas expresadas diferencialmente entre los grupos. Además, Sel redujo la expresión de NLRP3, caspasa 1 escindida y ASC in vivo e in vitro, y disminuyó los niveles de IL-1β, IL-18 e IFN-r en el tejido pulmonar y BALF. SiRNA-GBP5 inhibió la señalización de NLRP3 in vitro, y la sobreexpresión de GBP5 inhibió el efecto protector de Sel contra la lesión celular inducida por BLM. En conjunto, nuestros hallazgos indican que Sel mejora la fibrosis pulmonar inducida por BLM al dirigirse a GBP5 a través de la señalización del inflamasoma NLRP3. Así, el inhibidor de XPO1 - Sel podría ser un agente terapéutico potencial para la fibrosis pulmonar.
Zhang et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.