La mutación TTN p. Tyr4418Ter causa cardiomiopatía en humanos y ratones

Objetivo Generar un modelo de ratón que porte TTN tv Y4370* simulando la recientemente descubierta mutación no-sentido heterocigota humana TTN tv c.13254T>G (p.Tyr4418Ter) para complementar y mejorar la evidencia funcional de la mutación patogénica TTN tv c.13254T>G sobre el tipo patogénico de cardiomiopatía dilatada. Métodos Generamos 4 ratones portadores de TTN tv p. Y4370* a través de ingeniería genética mediada por CRISPR/Cas. Se realizaron detecciones serológicas mensuales, ecocardiografías bimensuales y evaluaciones histológicas para observar y comparar las alteraciones de la estructura y función cardíaca entre 4 ratones TTN +/- y 4 ratones de tipo salvaje (WT). Resultados Para los ratones TTN +/- de dos meses, se observaron aumentos significativos en la transaminasa glutámico-oxalacética del suero (AST), la deshidrogenasa láctica (LDH) y la creatina quinasa (CK); el grosor de la pared anterior del ventrículo izquierdo diastólico (LVAW) y la masa del ventrículo izquierdo aumentaron notablemente, con un volumen del ventrículo izquierdo mostrando una tendencia al aumento y la fracción de eyección (EF) y el acortamiento fraccional (FS) mostrando una tendencia a la disminución. Además, la evaluación histológica mostró que el nivel de fibrosis cardíaca y la tasa positiva de mastocitos cardíacos de los ratones TTN +/- aumentaron evidentemente en comparación con los ratones WT. Conclusiones TTN tv Y4370* podría provocar alteraciones en la estructura y función cardíaca en ratones, complementando la evidencia de la patogenicidad de TTN tv c.13254T>G en humanos.