Mecanismo adicional de activación de Parkin a través de la unión de fosfo-UBL y RING0 en trans

Resumen Las mutaciones de Parkin que causan pérdida de función conducen a la aparición temprana de la enfermedad de Parkinson. Parkin es una ligasa E3 de ubiquitina auto-inhibida activada por la fosforilación de su dominio similar a ubiquitina (Ubl) y ubiquitina por PINK1. En este estudio, mostramos un modo de unión competitiva de los dominios fosfo-Ubl y RING2 en el dominio RING0, que regula la actividad de Parkin. Mostramos que Parkin fosforilado puede complejarse directamente con Parkin no modificado, lo que conduce a la activación de Parkin auto-inhibido en trans. Además, mostramos que el elemento activador (ACT) de Parkin es necesario para mantener la cinética de la enzima, y la eliminación de ACT ralentiza la catálisis enzimática. También demostramos que ACT puede activar Parkin en trans, pero de manera menos eficiente que cuando está presente en la molécula cis. Además, la estructura cristalina revela un nuevo bolsillo de unión de ubiquitina donadora que desempeña un papel crucial en la función. Este estudio proporciona nuevas perspectivas moleculares sobre la activación de Parkin, lo que puede ayudar al desarrollo de activadores de Parkin como estrategia terapéutica contra el Parkinson.