Los fibroblastos asociados al cáncer INHBA(+) generan un microentorno tumoral inmunosupresor en el cáncer de ovario

Resumen La eficacia de la terapia dirigida a fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) se ve obstaculizada por la falta de biomarcadores específicos y un pobre entendimiento de los mecanismos mediante los cuales diferentes poblaciones de CAFs contribuyen a la progresión del cáncer. Si bien el papel de TGFβ en los CAFs ha sido bien estudiado, se ha prestado menos atención a una proteína estructural y funcionalmente similar, la Activina A (codificada por INHBA). Aquí, identificamos los CAFs INHBA(+) como jugadores clave en la promoción tumoral y la inmunosupresión. Análisis espaciotemporales de carcinomas de ovario primarios, metastásicos y recurrentes emparejados con pacientes revelaron que los tumores metastásicos agresivos enriquecidos en CAFs INHBA(+) también estaban enriquecidos en células T reguladoras (Tregs). En modelos de ratón de cáncer de ovario, la inyección intraperitoneal del anticuerpo neutralizante de Activina A atenuó la progresión tumoral y la infiltración con subconjuntos pro-tumorales de miofibroblastos y macrófagos. La reducción de INHBA en los CAFs humanos de ovario inhibió las funciones pro-tumorales de los CAFs. La co-cultivo de CAFs humanos de ovario y células T reveló la dependencia de la diferenciación de Treg del contacto directo con los CAFs INHBA(+). Mecanísticamente, INHBA/Activina A recombinante en los CAFs indujo la expresión autocrina de PD-L1 a través de la señalización dependiente de SMAD2, lo que promovió la diferenciación de Treg. En conjunto, nuestro estudio identificó un subconjunto de CAFs pro-tumorales inmunomoduladores INHBA(+) como un posible objetivo terapéutico en cánceres de ovario avanzados que típicamente muestran una mala respuesta a la inmunoterapia.