Resumen Antecedentes El cáncer colorrectal (CCR) está entre los tumores malignos más prevalentes, siendo la metástasis hepática la principal causa de mortalidad. Aunque se sabe que la reprogramación metabólica juega un papel crucial en la metástasis tumoral, nuestro entendimiento de este proceso durante la metástasis hepática del cáncer colorrectal (MHCCR) sigue siendo limitado. Métodos Se desarrolló un modelo murino escalonado de metástasis hepática de CCR y se realizó perfilado metabolómico para verificar la estabilidad del modelo e identificar cambios metabólicos. Se utilizó secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) para evaluar la actividad de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) dentro del microambiente tumoral metastásico (TME). Adicionalmente, se llevó a cabo transcriptómica espacial (ST) para dilucidar la distribución espacial de fenotipos metabólicos dentro de los sitios metastásicos. Finalmente, se realizaron experimentos in vivo administrando inhibidor de TGFβ (LY2157299) o inhibidor de OXPHOS (IACS-010759) para evaluar la potencialidad para metástasis hepática, y en estudios in vitro se evaluaron las funciones de células HCT116 y SW620 mediante ensayos Transwell y mediciones de tasa de consumo de oxígeno (OCR). Resultados El perfil metabolómico reveló una actividad aumentada del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) en las metástasis hepáticas. El análisis scRNA-seq mostró un incremento en OXPHOS en células metastásicas, incluyendo un subtipo celular altamente maligno caracterizado por un OXPHOS aumentada. Análisis adicionales identificaron una regulación positiva significativa de OXPHOS asociada a la activación de la vía de señalización TGFβ. ST localizó este subtipo enriquecido en OXPHOS dentro del tejido metastásico. Experimentos tanto in vivo como in vitro demostraron que la inhibición de la señalización TGFβ reduce la actividad de OXPHOS, atenuando así la progresión de la metástasis hepática del cáncer colorrectal. Conclusiones Este estudio identifica la regulación al alza de OXPHOS como una alteración metabólica clave durante la metástasis hepática del CCR, la cual podría ser inducida por la vía de señalización TGFβ. Estos hallazgos contribuyen a una comprensión refinada de la adaptación metabólica del CCR en metástasis hepáticas y podrían informar estrategias terapéuticas dirigidas a OXPHOS en CCR avanzado.
Liu et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.