Diseño de Fármacos Basado en Estructura con Aprendizaje Profundo Geométrico: Una Revisión Exhaustiva

El diseño de fármacos basado en estructura (SBDD) aprovecha la geometría tridimensional de las proteínas para identificar candidatos a fármacos potenciales. Los enfoques tradicionales, basados en modelado fisicoquímico y experiencia en dominios, suelen ser intensivos en recursos. Los recientes avances en el aprendizaje profundo geométrico, que integran y procesan eficazmente datos geométricos 3D, junto con descubrimientos en predicciones precisas de la estructura de proteínas a partir de herramientas como AlphaFold, han impulsado significativamente el campo hacia adelante. Este documento revisa sistemáticamente el estado del arte en el aprendizaje profundo geométrico para SBDD. Comenzamos delineando tareas fundamentales en SBDD, discutiendo representaciones tridimensionales de proteínas prevalentes y destacando modelos predictivos y generativos representativos. A continuación, ofrecemos una revisión detallada de las tareas clave, incluyendo la predicción de sitios de unión, generación de la postura de unión, generación de moléculas de novo, diseño de enlaces, generación de cavidades de proteínas y predicción de afinidad de unión. Para cada tarea, presentamos definiciones formales del problema, métodos clave, conjuntos de datos, métricas de evaluación y puntos de referencia de rendimiento. Por último, exploramos los desafíos actuales y las oportunidades futuras en SBDD. Los desafíos incluyen formulaciones de problemas demasiado simplificadas, generalización limitada fuera de distribución, preocupaciones de bioseguridad relacionadas con el uso indebido de datos estructurales, métricas de evaluación insuficientes y puntos de referencia a gran escala, y la necesidad de validación experimental y una mejor interpretabilidad del modelo. Las oportunidades radican en integrar agentes de IA biomédica, aprovechar conjuntos de datos multimodales, desarrollar puntos de referencia integrales, establecer criterios alineados con resultados clínicos y diseñar modelos base para expandir el alcance de las tareas de diseño. También curamos https://github.com/zaixizhang/Awesome-SBDD , reflejando contribuciones en curso y nuevos conjuntos de datos en SBDD.