El virus de la hepatitis B (VHB) continúa representando un desafío significativo para la salud global, con más de 254 millones de infecciones crónicas y tratamientos actuales que no son curativos, lo que requiere tratamiento de por vida. La ribonucleasa H (RNasa H) del VHB es esencial durante la transcripción inversa del VHB al escindir el ARN pregenómico viral una vez que ha sido copiado en la cadena de ADN de polaridad (−), permitiendo a la polimerasa viral sintetizar la cadena de ADN (+). Aunque la inhibición de RNasa H termina la replicación viral y, por lo tanto, la infectividad viral, su objetivo como tratamiento para el VHB no se ha explotado. Su sitio catalítico contiene cuatro carboxilatos que se unen a dos iones Mg2+ esenciales para la hidrólisis del ARN. Como parte de nuestra investigación en curso sobre inhibidores de RNasa H, desarrollamos 23 nuevos análogos de N-hidroxipiridinodiona (HPD). Específicamente, se diseñaron, sintetizaron y probaron 17 iminas de HPD, 4 oximas de HPD, 1 derivado de 2,6-diamino-4-((sustituido)oxi)pirimidina 1-óxido y 1 análogo de ácido barbitúrico por su actividad anti-VHB. Los derivados de HPD se pudieron acoplar en el sitio activo de RNasa H para coordinar los dos iones Mg2+ e inhibieron eficazmente la replicación viral en ensayos celulares. Los valores de la concentración efectiva al 50% (EC50) de estos compuestos de HPD variaron de 0.5 a 73 μM, mientras que los valores de la concentración citotóxica al 50% (CC50) variaron de 15 a 100 μM, resultando en índices de selectividad (IS) de hasta 112. Además, los nuevos derivados de HPD mostraron características farmacocinéticas favorables relevantes, incluida alta permeabilidad celular, buena solubilidad acuosa y propiedades en general similares a las de fármacos. Estos hallazgos indican que las iminas y oximas de HPD poseen una potencia antiviral y selectividad sustanciales contra el VHB, subrayando el potencial del andamiaje de HPD como una estructura prometedora para el desarrollo de agentes anti-VHB de próxima generación.
Chotzalli et al. (Mar,) estudiaron esta pregunta.