Perspectivas sobre la activación del sistema inmune innato a través de interacciones PS-ASO–proteína–TLR9

Resumen Los PS-ASOs no CpG pueden activar el sistema inmune innato, lo que lleva a resultados no deseados. Esta respuesta puede variar, en parte, en función de las modificaciones 2′ y la secuencia. Aquí investigamos los pasos moleculares implicados en los efectos variados de los PS-ASOs sobre el sistema inmune innato. Encontramos que los PS-ASOs proinflamatorios requieren señalización TLR9 según los sistemas experimentales utilizados. Sin embargo, la inmunidad innata de los PS-ASOs no se correlaciona con su afinidad de unión con TLR9. Además, las respuestas inmunitarias innatas de los PS-ASOs proinflamatorios se redujeron por la co-incubación con PS-ASOs no inflamatorios, lo que sugiere que tanto los PS-ASOs proinflamatorios como los no inflamatorios pueden interactuar con TLR9. Mostramos que la cinética de las respuestas inmunitarias innatas de los PS-ASOs puede variar, lo que especulamos puede deberse a la existencia de sitios de unión alternativos de PS-ASOs en TLR9, lo que lleva a una activación total, parcial o ninguna del camino. Además, encontramos que varias proteínas extracelulares, incluidas HMGB1, S100A8 y HRG, mejoran las respuestas inmunitarias innatas de los PS-ASOs. La reducción de la afinidad de unión al reducir el contenido de PS de los PS-ASOs disminuyó las respuestas inmunitarias innatas, lo que sugiere que los complejos PS-ASO–proteína pueden ser detectados por TLR9. Por lo tanto, estos hallazgos proporcionan información crítica sobre cómo los PS-ASOs pueden interactuar con y activar TLR9.