La combinación de inhibidores de la respuesta al daño del ADN (inhibidores de DDR) ha surgido como una estrategia prometedora para la terapia anticancerígena. En este estudio, demostramos que la administración combinada de polimerasa (ADP-ribosa) (PARP) y inhibidores de ataxia telangiectasia y relacionados con Rad3 (ATR) provoca PANoptosis en diversas líneas celulares, incluidas poblaciones celulares no cancerosas. La inducción de PANoptosis depende de la entrada mitótica y del PANoptosoma dependiente de ZBP1 (ZBP1-RIPK1-Caspasa8-Caspasa6). Identificamos la quinasa Aurora B (AURKB) como el regulador aguas arriba, esencial para la fosforilación de ZBP1, lo que impacta en el ensamblaje y activación del PANoptosoma dependiente de ZBP1. El modelo Trp53-/- Brca1-/- de ID8 y dos modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX) confirman aún más la ocurrencia de PANoptosis tras la administración combinada in vivo. La toxicidad se mitiga en ratones knockout de ZBP1. Este estudio revela un mecanismo que dicta el destino celular durante la mitosis anómala inducida por los inhibidores de DDR, enfatizando el equilibrio crítico entre eficacia y seguridad en la optimización de las terapias de combinación de inhibidores de DDR.
Gong et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.