La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) es una enzima clave en la biosíntesis de pirimidinas de novo y ha emergido como un objetivo prometedor para el cáncer, la inflamación y enfermedades autoinmunes. En este estudio, se emplearon una serie de técnicas computacionales —HQSAR, 3D-QSAR (CoMSIA), acoplamiento molecular, simulaciones de dinámica molecular (MD) y cálculos de energía libre MM/PBSA— para investigar las relaciones estructura-actividad (SAR) de los inhibidores de DHODH basados en tiazol. Los modelos de HQSAR (R2cv = 0.846; R2test = 0.700) y CoMSIA (R2cv = 0.742; R2test = 0.817) demostraron una fuerte predictibilidad. Los mapas de contorno destacaron la importancia de los grupos hidrofóbicos y electrostáticos tanto en anillos fusionados como aromáticos para la actividad inhibitoria. Los estudios de acoplamiento revelaron que LEU46, PRO52, ARG136, TYR356 y THR360 son residuos clave en la unión del ligando. Las simulaciones de MD a lo largo de 500 ns confirmaron a M33, P26 y P39 como los complejos más estables, mientras que P44 y P46 mostraron más flexibilidad. Los cálculos de energía libre de unión identificaron a P39 y P46 como uniones potentes debido a interacciones favorables de van der Waals y electrostáticas. M33 y P26 mostraron afinidad moderada y alta estabilidad estructural, lo que los convierte en candidatos prometedores. En contraste, P44 exhibió baja estabilidad y energía de unión. En general, este trabajo ofrece valiosos conocimientos sobre el diseño de inhibidores de DHODH basados en tiazol y guía el desarrollo de candidatos terapéuticos selectivos.
Guendouzi et al. (Sun,) estudiaron esta cuestión.