Dirigiendo las mutaciones KRAS: orquestando la evolución del cáncer y desafíos terapéuticos

Resumen Las mutaciones activadoras de KRAS son altamente relevantes para varios cánceres, y KRAS es la proteína oncogénica más frecuentemente alterada en tumores sólidos. Aunque históricamente se consideró indrogable, actualmente se han aprobado dos inhibidores selectivos del estado inactivado de KRAS G12C para tratar a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Sin embargo, estos agentes solo demuestran una tasa de respuesta del 30-40% y una mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente 6 meses, con la inevitable aparición de mecanismos de resistencia, quedando así lejos de lograr una cura. Además, varios cánceres con malos pronósticos, como el adenocarcinoma pancreático, son impulsados por otras mutaciones KRAS que no son G12C y, por lo tanto, no tienen terapias dirigidas efectivas. Las mejoras en la comprensión de la señalización de RAS, la química de ARN y ácidos nucleicos, así como el papel del microambiente tumoral, han provocado un cambio de paradigma en el enfoque hacia la inhibición de KRAS y han sugerido el potencial de varias nuevas terapias combinadas. En esta revisión, proporcionamos una visión general de la vía RAS y discutimos el desarrollo en curso y el estado de las estrategias terapéuticas para dirigir el RAS oncogénico. Además, profundizamos en los desafíos de los mecanismos de resistencia para comprender mejor la lógica detrás de estas estrategias en desarrollo, describimos sus mecanismos de acción y ofrecemos una visión general del estado actual de los ensayos clínicos de cada uno de estos enfoques.