Predicción de Activity Cliffs con Perturbación de Energía Libre

Los activity cliffs (ACs) son un tipo importante de relación estructura-actividad en química medicinal donde pequeños cambios estructurales resultan en diferencias inesperadamente grandes en la actividad biológica. Poder predecir estos cambios tendría un impacto profundo en la optimización de compuestos candidatos a fármacos. La perturbación de energía libre es una herramienta ideal para predecir diferencias de energía de unión relativa para pequeñas modificaciones estructurales, pero su rendimiento para los ACs es desconocido. Aquí, mostramos que la PEL puede en promedio predecir ACs con un margen de 1.39 kcal/mol respecto al experimento (∼1 unidad logarítmica de actividad). Realizamos cálculos de PEL con dos métodos de software diferentes: Schrödinger-Desmond FEP+ y implementaciones de GROMACS. Hubo un acuerdo cualitativo en los resultados de los dos métodos y, cuantitativamente, el error para un conjunto de datos fue idéntico, 1.43 kcal/mol, pero FEP+ tuvo un mejor rendimiento en el segundo, con errores de 1.17 frente a 1.90 kcal/mol. Los resultados tienen implicaciones de gran alcance, sugiriendo que cálculos de PEL bien implementados pueden tener un gran impacto en el diseño computacional de fármacos.