La coexpresión de MYCN y ALK induce tumores similares a neuroblastoma a partir de células de la cresta neural craneal derivadas de células iPS humanas

RESUMEN El neuroblastoma (NB) es un tumor sólido pediátrico originado de células de la cresta neural (NCC), que son precursoras del sistema nervioso simpático. La amplificación de MYCN es un factor clave que contribuye al mal pronóstico del NB. Las alteraciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), incluyendo mutaciones y amplificación, activan vías de señalización oncogénicas que, junto con la amplificación de MYCN, potencian aún más la malignidad tumoral. Las NCC se clasifican principalmente en NCC craneales (cNCC) y NCC del tronco (tNCC). Estudios recientes han reportado el desarrollo de NB a partir de tNCC. Sin embargo, el potencial para el desarrollo de NB a partir de cNCC permanece sin explorar. En este estudio, buscamos imitar el proceso tumorigénico del NB sobreexpresando MYCN y ALK en cNCC derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas. Estas células modificadas, cuando se trasplantan subcutáneamente en ratones inmunodeficientes, inducen tumores similares a NB y por lo tanto pueden usarse como un modelo in vitro para estudiar este tumor. Mediante un amplio perfil de expresión génica y secuenciación del exoma completo de clones inducidos por MYCN/ALK, identificamos características clave del NB, incluyendo la pérdida de NF1 y ganancia del cromosoma 17q, las cuales son críticas para el desarrollo del tumor maligno. Este modelo proporciona una plataforma valiosa para estudiar los mecanismos biológicos que impulsan la amplificación de ALK y MYCN en NB derivado de cNCC.