RESUMEN Modelos animales previos de enfermedad de Alzheimer esporádica (sAD), basados en la hipótesis de la cascada de β‐amiloide (Aβ) e inducidos por oligómeros de Aβ1‐42 (AβO), solo recapitularon características patológicas tempranas de la EA. El modelo de organoides cerebrales (COs) de sAD empleó un enfoque de cocultura de Aβ y no encontró características típicas de la patología de la EA. La diabetes tipo 2 (T2DM) es uno de los factores de riesgo modificables más importantes para la EA, por lo que planteamos la hipótesis de que la T2DM podría exacerbar sustancialmente la neurotoxicidad de Aβ y reproducir la patología típica de la EA. Se utilizó péptido amiloide de islote humano (hIAPP) para imitar la T2DM y se co‐oligomerizó con el péptido Aβ1‐42, y se administró al centro de los organoides COs maduros derivados de iPSC humanos a través de microinyecciones repetidas intermitentemente, para simular la exposición crónica a Aβ dentro del cerebro. Los co‐oligómeros Aβ42‐hIAPP inducieron un fenotipo patológico que se asemeja más a las características patológicas de la EA avanzada, notablemente, la densidad neuronal mostró una reducción significativa, con 3.2 veces más muerte neuronal. El análisis metabolómico dinámico reveló las vías metabólicas y metabolitos diferenciales que pueden estar correlacionados con el mecanismo primario que subyace a los efectos neurotóxicos mejorados y la aceleración de la patología de la EA. Además, este estudio desarrolló un modelo CO de sAD que se asemeja más a las características patológicas de la EA avanzada, lo que potencialmente proporciona una plataforma valiosa para la investigación de la patogénesis de la EA y la detección de nuevos fármacos.
Yan et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.