Nanorobots biomiméticos diseñados orquestan la entrega dirigida de la nariz al cerebro para resolver el entrelazamiento neurona-glía contra la enfermedad de Parkinson

RESUMEN La administración intranasal permite la entrega directa de fármacos al cerebro, mostrando promesa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). Sin embargo, la entrega de la nariz al cerebro enfrenta obstáculos secuenciales, incluyendo la penetración mucosa, acumulación específica de lesiones y el direccionamiento activo hacia células relevantes para la enfermedad, exigiendo un diseño nanoterapéutico avanzado. Mientras tanto, la disfunción mitocondrial neural y la neuroinflamación constituyen dos patogenias que interfieren entre sí y que impulsan la progresión de la EP. En este contexto, desarrollamos una nanoplataforma biomimética inteligente (hPH-RNPEC) basada en exosomas derivados de Pueraria lobata. El sistema está diseñado con una membrana similar a neutrófilos para el tropismo inflamatorio, un corto peptido de proteínas de rabia (RVG) escalonado espacialmente para el direccionamiento dual de neuronas-microglías, y un largo motivo de la conjugación tetrablock de 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), un enlace hidrazona sensible al pH, polietilenglicol 2000 (PEG2k), y un péptido con cambio de histidina para una penetración mucosa nasal eficiente. Espaciotemporalmente, tras la administración intranasal en ratones con EP, hPH-RNPEC puede penetrar la mucosa nasal, lograr acumulación en lesiones dirigidas por inflamación y realizar internalización celular eficiente. El sistema también co-entrega miARN exosomales endógenos y curcumina terapéutica para mitigar el daño mitocondrial neural y la neuroinflamación, evidenciado colectivamente por la evaluación de la función mitocondrial y la inflamación. Además, la secuenciación de RNA de una sola célula (scRNA-seq) sugirió que se promueve la reparación de la mielina y el reajuste de circuitos neuronales, lo que facilita la remodelación del microambiente de la EP. Este estudio establece una plataforma de nanorobots biomiméticos diseñados para un direccionamiento cerebral preciso y una intervención multifactorial para el tratamiento de la EP.