La síntesis de óxido nítrico neuronal (nNOS) es un objetivo terapéutico para el tratamiento de varios trastornos neurológicos y para el melanoma. Como parte de nuestros esfuerzos en curso para desarrollar inhibidores potentes y selectivos de nNOS, modificamos nuestro compuesto previamente reportado 3 a 4 introduciendo un conector éter, lo que llevó a una nueva serie de compuestos basados en 2-aminopiridina vinculados por éteres que exhiben alta potencia, selectividad de isoformas y permeabilidad a la membrana. Entre ellos, el compuesto líder 4 inhibe nNOS humano con un Ki de 25 nM y exhibe una selectividad de 2300 veces sobre la sintasa de óxido nítrico endotelial humana (eNOS), mostrando además una alta permeabilidad efectiva en el ensayo de permeabilidad de membrana artificial paralela para la barrera hematoencefálica (ensayo PAMPA-BBB) (Pe = 16.67 × 10^-6 cm/s), indicando una penetración favorable en la barrera hematoencefálica. La evaluación farmacocinética confirmó la penetración cerebral de 4 y demostró una alta biodisponibilidad oral (77%). Además, las estructuras cristalinas de rayos X de compuestos representativos unidos a tres isoformas de NOS (hnNOS, rnNOS y heNOS) revelaron interacciones clave de unión que contribuyen tanto a la potencia como a la selectividad.
Ansari et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.