Transferencia Interneuronal de Tau Humano Entre Neuronas Centrales de Lamprea in situ

Los mecanismos por los cuales las lesiones que contienen tau se propagan entre partes adyacentes e interconectadas sinápticamente del cerebro son un componente potencialmente importante pero poco comprendido de las tauopatías humanas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick y la degeneración corticobasal. Dado que la utilidad de los modelos transgénicos disponibles actualmente para estudiar aspectos intercelulares de la tauopatía está limitada por sus amplios patrones de expresión de tau en el sistema nervioso central, utilizamos un modelo de tauopatía in situ que replica la citodegeneración inducida por tau en neuronas identificadas sobre un fondo negativo para tau para determinar si la secreción de tau o la transferencia interneuronal podrían jugar un papel en la propagación de las lesiones. Encontramos que la mitad N-terminal de tau es necesaria para la secreción de tau y se exporta de manera eficiente al espacio extracelular y a neuronas adyacentes en niveles relativamente bajos de sobreexpresión. Por el contrario, el tau de longitud completa se secreta por un mecanismo separado que está correlacionado con la fosforilación de tau en la tirosina 18 y la degeneración dendrítica, se exacerba por mutaciones de tauopatía y es bloqueado por mutaciones que inhiben las interacciones tau:tau. El movimiento anterógrado transneuronal de tau ocurrió con la expresión de tau que contiene el mutante P301L de tauopatía, pero no con los isoformas de tau de tipo salvaje. Nuestros resultados son consistentes con estudios recientes que sugieren un papel para el "templado" molecular en la propagación de lesiones neurofibrilares y proporcionan una base conceptual y experimental novedosa para estudiar los mecanismos de propagación y toxicidad interneuronal en enfermedades neurodegenerativas humanas.