RESUMEN Los principales desafíos en el desarrollo de la terapia con células CAR-T para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) incluyen la identificación de un antígeno tumoral robusto y un diseño de CAR adecuado. Aquí, validamos el proteoglicano de sulfato de condroitina 4 (CSPG4) como un antígeno altamente expresado y pronóstico en HNSCC negativo para HPV que impulsa la proliferación tumoral. Al injertar el fragmento variable de cadena simple (scFv) murino 763.74 en las regiones determinantes de complementariedad (CDRs) sobre un marco de anticuerpo humano diseñado para minimizar áreas de carga positiva superficial y epitopes inmunogénicos, generamos células CAR-T humanizadas CSPG4 (CSPG4 Hu) con señalización tónica reducida y agotamiento aliviado. El perfil transcriptómico y metabólico revela que este refinamiento biofísico reprograme las células CAR-T lejos de un estado de agotamiento terminal glucolítico hacia un estado similar a células madre impulsado por PI3K/Akt. En consecuencia, las células CAR-T CSPG4 Hu demuestran una persistencia superior y una potente eficacia antitumoral en modelos de xenoinjertos sistémicos y derivados de pacientes. Nuestro estudio establece un marco de ingeniería racional que vincula el diseño biofísico de CAR con la renovación transcriptómica y metabólica, ofreciendo un prometedor candidato terapéutico para HNSCC avanzado.
Xu et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.