El dolor crónico afecta a más de 60 millones de adultos en los EE. UU. y comúnmente se trata con opioides. Los opioides son altamente adictivos y conducen a otros resultados no deseados, como la sobredosis; por lo tanto, se buscan objetivos alternativos para el tratamiento del dolor. El canal iónico de potencial receptor transitorio vaniloide 1 (TRPV1) juega un papel en la señalización del dolor y la percepción de temperatura; sin embargo, muchas moléculas pequeñas diseñadas para dirigirse a TRPV1 fallan en ensayos clínicos debido a problemas con la regulación de la temperatura corporal central y la termorrecepción. Para entender el mecanismo detrás de la modulación de TRPV1, combinamos estructuras de cryo-EM de alta resolución con NMR en solución y ensayos celulares funcionales para investigar cómo diversos antagonistas se involucran en el bolsillo de unión a vaniloides del TRPV1 humano. Nuestros resultados revelan cómo sutiles modificaciones químicas a los ligandos transforman un agonista en un antagonista, y que TRPV1 acomoda ligandos a través de la plasticidad conformacional del bolsillo de vaniloides. Además, identificamos diversas orientaciones de unión entre antagonistas químicamente diversos y destacamos múltiples estrategias no canónicas por las cuales se logra el antagonismo. Estos hallazgos amplían nuestra comprensión de la inhibición de TRPV1 y proporcionan un marco para diseñar analgésicos efectivos dirigidos a TRPV1.
Lopez et al. (Sun,) estudiaron esta cuestión.