La metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) es una endopeptidasa dependiente de zinc con un papel crítico en la remodelación de la matriz extracelular, la inflamación y la neurodegeneración. La sobreexpresión de MMP-9 se ha implicado en patologías que incluyen cáncer, accidente cerebrovascular y neurotrauma, lo que la convierte en un objetivo terapéutico de alto valor. Las estrategias tradicionales de inhibición se han centrado en el dominio catalítico conservado, que contiene un centro de Zn 2+ esencial para la actividad enzimática; sin embargo, a menudo carecen de selectividad debido a la conservación estructural entre las metaloproteinasas, particularmente la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2). Como resultado, hay un creciente interés en la inhibición alostérica como estrategia para modular selectivamente la actividad de MMP-9 sin los inconvenientes de los inhibidores convencionales que se unen al zinc. Para explorar este enfoque, se utilizó primero el servidor web FTMap para identificar posibles puntos calientes alostéricos, seguido por la generación de ligandos y acoplamiento utilizando DOCK 6. Se generaron un total de 710 nuevos ligandos, con una puntuación de rejilla que va de −69.29 a 88.25 kcal/mol. Para evaluar la estabilidad y el potencial de unión de 157 complejos mejor clasificados con un punto de corte de puntuación de rejilla de −40.10 kcal/mol, se realizaron simulaciones de dinámica molecular (DM) utilizando AMBER durante 250 ns. Las energías libres de unión promedio se estimaron utilizando el análisis de mecánica molecular-área de superficie generalizada de Born (MM-GBSA). Los resultados preliminares muestran varios ligandos con perfiles de unión favorables, caracterizados por interacciones estables y bajas energías libres predichas. El acoplamiento contra el conocido inhibidor alostérico JNJ-0966 proporcionó un punto de referencia, apoyando la idea de que la modulación alostérica de MMP-9 es alcanzable a través de la selección de bolsillos de unión distales. El trabajo futuro incluirá la extensión de simulaciones de DM a 1000 ns para los ligandos mejor clasificados seleccionados para evaluar aún más la estabilidad, seguido de análisis comparativos de energía libre de unión contra JNJ-0966 y la enzima homóloga MMP-2 para evaluar la selectividad. Este trabajo servirá como punto de partida para desarrollar inhibidores selectivos de MMP-9.
Merga et al. (2026) estudiaron esta cuestión.