Variantes en MTNAP1 subyacen a un trastorno neurodegenerativo al afectar la estabilidad mitocondrial

Las mutaciones en genes que codifican proteínas mitocondriales son cada vez más reconocidas como una causa principal de trastornos neurodegenerativos, debido al papel de las mitocondrias en el metabolismo energético y la señalización neuronal. Aquí, investigamos MTNAP1 (proteína asociada al nucleóide mitocondrial 1) como un nuevo gen asociado a un trastorno neurodesarrollo autosómico recesivo caracterizado por atrofia cerebral y cerebelosa progresiva. Tres probandos afectados de dos familias no relacionadas presentaron retraso en el desarrollo global, ataxia, espasticidad, convulsiones y un deterioro neurológico progresivo, con una resonancia magnética que reveló pérdida de volumen cerebral y cerebeloso generalizado y adelgazamiento del cuerpo calloso. La secuenciación del exoma basada en tríos descubrió dos variantes ultrararas y bialélicas de pérdida de función en MTNAP1: una variante de cambio de sentido homocigota (p.G553R) en dos hermanos y una variante sin sentido homocigota (p.Y13X) en un probando no relacionado. Estudios funcionales en fibroblastos derivados del probando y células neuronales silenciadas para MTNAP1 implicaron una fragmentación mitocondrial profunda, capacidad reducida de fosforilación oxidativa, acumulación aumentada de especies reactivas de oxígeno y respuestas de estrés similares a la senescencia prematura. Modelado estructural y análisis biofísicos revelaron que la variante p.G553R desestabiliza la estructura de MTNAP1, interrumpe sus interfaces de unión a ADN y membranas, e induce agregación aberrante, lo que lleva a una pérdida de integridad mitocondrial. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que MTNAP1 es un regulador crucial de la homeostasis mitocondrial e identifican variantes patogénicas de MTNAP1 como la causa de un nuevo trastorno neurodegenerativo progresivo.