La sepsis, una respuesta inflamatoria sistémica a la infección, sigue siendo una causa principal de mortalidad en unidades de cuidados intensivos, siendo la inmunosupresión inducida por sepsis un proceso fisiopatológico crítico. En este estudio, investigamos el papel de la histona desacetilasa 1 (HDAC1) en el agotamiento de células T CD8+ inducido por sepsis, un factor clave de la inmunosupresión. Análisis clínicos de pacientes con sepsis revelaron que niveles reducidos de linfocitos en sangre periférica, particularmente el agotamiento de células T CD8+, se correlacionaron fuertemente con resultados peorados. En un modelo murino de sepsis, la secuenciación de ARN de célula única reveló una disminución significativa en la proporción de células T CD8+ y un aumento en la proporción de células T CD8+ agotadas en pulmones de ratones. La transferencia adoptiva de células T CD8+ redujo efectivamente la mortalidad por sepsis al preservar la función de órganos. Además, demostramos que la expresión de HDAC1 estaba significativamente aumentada en células T CD8+ de pacientes con sepsis. Estudios in vitro mostraron que la inhibición de HDAC1 preservaba la función de células T CD8+ manteniendo la actividad de estas células y reduciendo la expresión de moléculas inhibitorias como PD-1. La inhibición farmacológica de HDAC1 redujo la mortalidad e invirtió el agotamiento de células T CD8+ restaurando el equilibrio entre la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear de células T activadas (NFAT). Además, encontramos que HDAC1 interactuaba directamente con NFAT1, promoviendo su translocación nuclear y potenciando la expresión de moléculas inhibitorias. Nuestros hallazgos destacan a HDAC1 como un posible objetivo terapéutico para la inmunosupresión inducida por sepsis. Al dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la inmunosupresión mediada por HDAC1, hemos proporcionado estrategias potenciales para el desarrollo de terapias inmunomoduladoras para el tratamiento de la sepsis.
Liu et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.