Effects of repeated interleukine-33 stimulations on mast cells response

Les mastocytes (MC) sont des acteurs clés de l'immunité innée, capables de détecter les signaux de danger de leur environnement et d'y répondre rapidement par la libération de médiateurs inflammatoires via la dégranulation immédiate de molécules inflammatoires préformées et/ou la néosynthèse de cytokines, chimiokines et lipides bioactifs. Il existe deux sous-types principaux de MC chez la souris : les MC des tissus conjonctifs (CTMC) et les MC des muqueuses (MMC), qui diffèrent non seulement par leurs localisations tissulaires, mais également par leur origine, leur durée de vie, leur phénotype et leurs fonctions. Bien que ces cellules jouent un rôle important dans de nombreux processus physiologiques (réparation tissulaire, défense anti-infectieuse...), elles peuvent également contribuer au développement de maladies inflammatoires chroniques (allergies, maladies inflammatoires chroniques de l'intestin...). L'implication respective des CTMC et des MMC dans ces processus physiopathologiques reste mal documentée ou controversée, notamment car les modèles d'étude des MMC font défaut. L'interleukine-33 (IL-33) est un signal de danger endogène libéré par les cellules épithéliales et endothéliales lésées au cours de dommages tissulaires. Une fois dans le milieu extracellulaire, elle active les cellules immunitaires exprimant son récepteur ST2, les MC représentant l'une de ses principales cibles. Cette alarmine est libérée de façon répétée au cours d'inflammations chroniques.Bien qu'une stimulation aiguë d'IL-33 soit connue pour potentialiser les fonctions effectrices des CTMC, les effets d'expositions répétées (chroniques) d'IL-33 sur la réponse des MC restent mal caractérisés, en particulier chez les MMC en raison du manque de modèles d'étude adaptés. Dans ce contexte, j'ai développé un nouveau protocole de différenciation permettant de générer in vitro des MMC murins à partir de cellules de moelle osseuse. Ce modèle, reproduisant fidèlement les caractéristiques des MMC tissulaires, a été utilisé pour comparer les effets d'une stimulation aiguë ou d'expositions répétées à l'IL-33 sur les réponses fonctionnelles, transcriptomiques et métaboliques des CTMC et des MMC. Nos résultats ont montré que chez les CTMC, des expositions répétées à l'IL-33 réduisaient leur capacité à dégranuler et activaient des programmes transcriptionnels associés au remodelage de la matrice extracellulaire et à la réparation des tissus. À l'inverse, chez les MMC, l'exposition répétée des cellules à l'IL-33 amplifiait leurs réponses, faisant d'eux de puissants producteurs de cytokines, susceptibles d'amplifier l'inflammation locale.Ce travail apporte un nouvel outil pour l'étude des MMC et suggère que les différentes populations de MC pourraient jouer des rôles très distincts en contexte inflammatoire chronique. Cette variabilité pourrait expliquer les divergences observées dans la littérature concernant les effets délétères ou protecteurs des MC dans les maladies inflammatoires chroniques.