Resumen PR016: La pérdida funcional de la proteína reguladora de actina Profilin1 en células endoteliales vasculares promueve un ambiente químico que apoya las células T en el cáncer de riñón de manera dependiente de TRIM24

Resumen Antecedentes. La regulación ascendente de la transcripción de la proteína de unión a actina Profilin-1 (Pfn1) se asocia con un desenlace adverso de la enfermedad en el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) humano. Nuestros estudios anteriores encontraron que Pfn1 se regula predominantemente en células endoteliales (CEs) vasculares asociadas al tumor. Estudios en modelos de ratón y análisis clínicos correlativos establecieron además una relación causal directa entre la desregulación de Pfn1 en CEs, la modulación del microambiente inmune tumoral y la progresión de la enfermedad en RCC. El objetivo de este estudio es obtener información mecanicista sobre cómo la acción de Pfn1 endotelial regula negativamente el tráfico de células T en los tumores de RCC. Resultados. Realizamos estudios utilizando una línea celular de CEs de riñón murino inmortalizada por hTERT que alberga alelos Pfn1 floxed para demostrar primero que la pérdida genética de la función de Pfn1 en las CEs de riñón promueve la migración quimiotáctica de células T CD4 y CD8 a través de la regulación ascendente transcripcional de quimiocinas que reclutan células T (CCL5 y CXCL10) mediante una mayor activación de la señalización proinflamatoria de NFkb y STAT1/Interferón. A través de análisis de reguladores ascendentes de datos transcriptómicos de muestras tumorales de RCC murinas así como CEs cultivadas, identificamos además el motivo tripartito que contiene 24 (TRIM24), un ubiquitina-ligasa/modulador transcripcional de doble función, que se inhibe funcionalmente de manera robusta en ausencia de la expresión de Pfn1 en las CEs. La activación de la pérdida funcional de TRIM24 ya sea por un degradador bifuncional selectivo o un inhibidor de molécula pequeña replica los perfiles proinflamatorios de las CEs deficientes en Pfn1. Además, establecimos dos ejes de señalización divergentes regulados por TRIM24, a saber, la activación inducida por ROS mitocondriales de p38MAPK/NFKb y la modulación de STAT1 dependiente del receptor de ácido retinoico (RAR), que vinculan la pérdida de Pfn1 en CEs con la estimulación de la migración quimiotáctica de células T impulsada por CCL5/CXCL10. Conclusiones. Estos hallazgos sugieren que TRIM24 juega un papel central en el control dependiente de Pfn1 endotelial del ambiente químico para el tráfico de células T, y por lo tanto, el eje Pfn1–TRIM24 puede representar un nuevo objetivo terapéutico para modular respuestas inflamatorias en tejidos vasculares y el microambiente tumoral de RCC. Formato de cita: Sudeep Kumar. Maurya, Grace Tuan, Ananya Shetty, David Gau, Partha Roy. La pérdida funcional de la proteína reguladora de actina Profilin1 en células endoteliales vasculares promueve un ambiente químico que apoya las células T en el cáncer de riñón de manera dependiente de TRIM24. En: Actas de la Conferencia Especial AACR en Investigación del Cáncer: Innovaciones en la Investigación del Cáncer de Riñón: Desde Perspectivas Moleculares hasta Avances Terapéuticos; 2026 Mar 13-16; Filadelfia, PA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(5Suppl₂): Resumen nr PR016.