Base Clínica y Genética de la Deficiencia Congénita de Gonadotropinas

RESUMEN PREGUNTA DEL ESTUDIO ¿Cuál es la superposición clínica y genética entre los subtipos de deficiencia congénita de gonadotropinas (Gn)? RESPUESTA RESUMIDA Este estudio revela una considerable superposición clínica y genética entre los trastornos de deficiencia de Gn, con características genéticas y de desarrollo compartidas en hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (CHH), deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (CPHD) y formas sindrómicas de deficiencia de Gn. LO QUE SE SABE Actualmente La deficiencia congénita de Gn incluye un subconjunto de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) y puede resultar de defectos a nivel del hipotálamo o la hipófisis. Incluye: (i) CHH, clasificado además en CHH normosmia (nCHH) y síndrome de Kallmann (KS); (ii) CPHD; y (iii) formas sindrómicas como el síndrome CHARGE y displasia septo-óptica (SOD). DISEÑO, TAMAÑO Y DURACIÓN DEL ESTUDIO: Se incluyeron todos los probandos con deficiencia de Gn reclutados en un centro de atención terciaria entre 2011 y 2024 (n = 568), incluyendo 276 KS, 247 nCHH, 29 CPHD y 16 casos de deficiencia sindrómica de Gn). Todos los individuos se sometieron a fenotipado clínico detallado seguido de secuenciación de ADN. PARTICIPANTES/MATERIALES, MÉTODOS Y CONTEXTO El análisis genético se centró en variantes patogénicas (P) y probablemente patogénicas (LP), y variantes de significado incierto (VUS) dentro de genes establecidos para CHH y CPHD. Se evaluó la oligogenicidad en la cohorte de CHH/HH sindrómico (n = 523) en comparación con controles del proyecto 1000 Genomes (n = 601). Se investigó sistemáticamente la superposición genética entre CHH, CPHD y deficiencia sindrómica de Gn. RESULTADOS PRINCIPALES Y PAPEL DEL AZAR Labio leporino/paladar hendido, agenesia dental y anormalidades auriculares fueron recurrentes en todos los grupos con deficiencia de Gn. Notablemente, algunos pacientes con CPHD y SOD presentaron anosmia y una respuesta preservada de Gn a la estimulación con hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), indicando un componente hipotalámico en su HH. Se identificaron variantes raras en genes de CHH en el 53% de probandos con KS (40% P/LP, 13% VUS) y en el 33% de probandos con nCHH (23% P/LP, 10% VUS). FGFR1, ANOS1 y PROKR2 fueron los genes más frecuentemente mutados en KS, mientras que GNRHR, FGFR1 y KISS1R predominaron en nCHH. Se detectó herencia oligogénica en el 15% de los casos de CHH, con variantes en FGFR1 siendo las más comúnmente involucradas. Importante, una proporción sustancial (14%) de pacientes con CHH sin diagnóstico molecular portaba variantes raras predichas como patogénicas o probablemente patogénicas en genes típicamente asociados con CPHD (por ejemplo, ROBO1, BRAF, FAT2 y DCHS2). Contrariamente, varios genes asociados con CHH como FGFR1 y FGF8, ya implicados en CPHD, también fueron identificados en pacientes con CPHD y deficiencia sindrómica de Gn, apoyando aún más una arquitectura genética compartida entre CHH y CPHD. DATOS A GRAN ESCALA N/D. LIMITACIONES Y MOTIVOS DE PRECAUCIÓN No se estudiaron variantes no codificantes ni variantes de número de copias. No se realizaron estudios funcionales de los nuevos genes candidatos para CHH. IMPLICACIONES AMPLIAS DE LOS RESULTADOS Este estudio destaca la importancia de una evaluación clínica integral y pruebas genéticas ampliadas en pacientes con deficiencia de Gn. FINANCIAMIENTO Y CONFLICTOS DE INTERÉS Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional Suiza (NP) (subvención SNF 310030B₂01275 a N. P.) y la Fundación de Ciencias Naturales de Beijing (Subvención No. 7244338 a Y. W.). Los autores declaran no tener intereses en conflicto.