La degradación selectiva de proteínas (TPD) elimina proteínas relevantes para la enfermedad mediante la activación de la maquinaria proteolítica endógena, principalmente el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs) son moléculas heterobifuncionales compuestas por un ligando para la proteína de interés (POI), un reclutador de ligasa E3 y un enlazador. Al acercar la POI y la ligasa E3, las PROTACs promueven la ubiquitinación de la POI y la degradación proteasomal subsecuente, y múltiples candidatos han avanzado a ensayos clínicos. Esta revisión resume los principios estructurales y mecanicistas que gobiernan la eficacia, selectividad y cinética de degradación de las PROTACs, y destaca innovaciones clave en la modalidad y progresos clínicos representativos con énfasis en estructuras químicas, métricas cuantitativas de degradación y relaciones estructura-actividad. Luego examinamos cuellos de botella translacionales clave, incluyendo la dependencia del complejo ternario (TC), el efecto gancho, opciones limitadas de ligasas E3, selectividad dependiente del contexto, permeabilidad y propiedades más allá de la regla de cinco (bRo5), y discutimos estrategias prácticas de química médica para abordar estos desafíos. Finalmente, describimos cómo el modelado computacional y la IA pueden integrarse a lo largo del ciclo diseñar-fabricar-probar, y resumimos recursos emergentes de datos que permiten un descubrimiento más prospectivo y basado en datos de PROTACs. Marco modular de diseño impulsado por IA para el desarrollo de PROTACs, integrando procesamiento de datos basado en IA, descubrimiento de ligandos (ligandos/dianas POI y reclutadores E3), priorización de POI, modelado y puntuación del complejo ternario, y optimización de enlazadores impulsada por IA para generar bloques de ensamblaje de PROTACs y ensamblar diseños in silico de PROTACs para priorización y validación experimental posteriores. • 1Resume principios mecanicistas y estructurales subyacentes a la degradación inducida por PROTACs. • 2Destila estrategias de química médica que ajustan la cooperatividad del complejo ternario y la selectividad de degradación. • 3Ofrece una visión estructurada de las limitaciones translacionales clave (efecto gancho, permeabilidad, semejanza a fármacos, contexto E3 y bRo5). • 4Revisa herramientas computacionales e IA que mitigan los principales cuellos de botella en el flujo de trabajo de PROTACs. • 5Discute recursos de datos y direcciones futuras para un descubrimiento escalable y basado en datos de PROTACs.
Du et al. (Sun,) estudiaron esta cuestión.