Los métodos de mapeo fino, que buscan identificar variantes genéticas responsables de rasgos complejos tras estudios de asociación genética, típicamente asumen que se han hecho ajustes suficientes para el confounding dentro de la cohorte del estudio de asociación, por ejemplo, mediante la regresión de los principales componentes (es decir, residualización). Sin embargo, a pesar de su uso generalizado, la residualización puede no eliminar completamente todas las fuentes de confounding. Aquí, proponemos un enfoque complementario guiado por la estabilidad que no depende de la residualización, que identifica variantes mapeadas finamente de forma consistente a través de diferentes fondos genéticos o ambientes. Las simulaciones muestran que la guía de estabilidad ni supera ni es superada por la residualización, pero cada enfoque detecta variantes diferentes con bastante frecuencia. Críticamente, priorizar variantes que coinciden entre los enfoques de residualización y guiados por estabilidad mejora la recuperación de variantes causales. Además, demostramos la utilidad del enfoque de estabilidad aplicándolo al mapeo fino de eQTLs en los datos de GEUVADIS. Usando 378 anotaciones funcionales diferentes del genoma humano, incluyendo anotaciones recientes basadas en aprendizaje profundo (por ejemplo, Enformer), comparamos los enriquecimientos de estas anotaciones entre las variantes para las cuales los enfoques de estabilidad y residualización tradicional coinciden contra aquellas en las que no coinciden y encontramos que el enfoque de estabilidad potencia el poder de los métodos tradicionales de mapeo fino para identificar variantes con impacto funcional. Finalmente, en los casos donde ambos enfoques reportan variantes distintas, nuestro enfoque identifica variantes con enriquecimientos comparables para anotaciones funcionales. Nuestros hallazgos sugieren que el principio de estabilidad, como un dispositivo conceptualmente sencillo, complementa los enfoques existentes para mapeo fino, reforzando la reciente promoción de evaluar la portabilidad de hallazgos biológicos entre poblaciones y ambientes. Para apoyar la visualización e interpretación de nuestros resultados, ofrecemos una aplicación Shiny, accesible en https://github.com/songlab-cal/StableFM.
Aw et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.