Los receptores relacionados con estrógeno (ERRs) son reguladores maestros del metabolismo mitocondrial y la transcripción responsable del ejercicio, pero solo se han reportado un número limitado de agonistas sintéticos con potencia y propiedades similares a las de fármacos. SLU-PP-332 es un mimético del ejercicio bien establecido y una sonda química ampliamente usada para la activación de ERR; sin embargo, las características estructurales que regulan su potencia, eficacia, selectividad y propiedades similares a fármacos no se han elucidado sistemáticamente. Aquí reportamos el primer análisis integral de la relación estructura-actividad (SAR) del andamiaje SLU-PP-332, integrando síntesis química, ensayos funcionales basados en células, perfilado de expresión genética descendente y modelado computacional. A través de la modificación iterativa de elementos farmacofóricos centrales, identificamos determinantes estructurales clave que controlan el agonismo de ERRα y ERRγ, la eficacia transcripcional, la eficiencia del ligando y las propiedades fisicoquímicas. Aunque SLU-PP-332 sigue siendo un referente sólido para la activación de ERR, varios análogos logran respuestas transcripcionales comparables o dependientes del contexto mientras exhiben mejor eficiencia del ligando, solubilidad o estabilidad metabólica. El acoplamiento computacional y las simulaciones de dinámica molecular revelan cómo modificaciones estructurales sutiles influyen en el compromiso de ERR y los resultados de señalización. En conjunto, este trabajo define principios de diseño para ajustar el agonismo de ERR y proporciona una hoja de ruta SAR fundamental para el desarrollo racional de agonistas de ERR de próxima generación y terapias miméticas del ejercicio. • Optimización química del mimético del ejercicio SLU-PP-332 define SAR de agonistas ERR. • Se identifican características estructurales clave que regulan potencia y selectividad ERRα/ERRγ. • Se logra alta eficiencia del ligando junto con mejor estabilidad metabólica. • Los análisis computacionales revelan determinantes moleculares del compromiso de ERR. • Los agonistas optimizados recapitulan programas genéticos metabólicos dependientes de ERR.
Okda et al. (Sun,) estudiaron esta cuestión.