Aprovechando el análisis combinado de línea germinal y somática para mejorar la clasificación de variantes de DDX41

Las variantes patogénicas constitucionales en DDX41 predisponen a mielodisplasia y leucemia mieloide aguda. La adquisición de mutaciones somáticas subsiguientes en el segundo alelo es frecuente, con variantes recurrentes notables en puntos clave. La secuenciación de ADN de sangre/médula ósea de 239 pacientes con malignidades hematológicas sospechosas/confirmadas en un solo centro durante un período de 4 años identificó 136 variantes únicas de DDX41. Entre aquellos con variantes somáticas y posiblemente/confirmadas de línea germinal que coocurren, el 54.8 % de las variantes de línea germinal probablemente/confirmadas fueron patogénicas según las pautas del Grupo de Interpretación de Variantes del Cáncer del Reino Unido (CanVIG-UK) actuales (incorporando los criterios del Colegio Americano de Genética Médica ACMG), mientras que el 45.2 % fueron consideradas variantes de significado incierto (VUS). La clasificación de variantes como inciertas plantea desafíos, ya que cuestiona la etiología subyacente de la malignidad, así como la importancia de cualquier variante DDX41 somática subsiguiente. Dado que los familiares portadores de variantes de DDX41 sospechosamente perjudiciales no suelen ser considerados donantes para trasplante de médula ósea, la clasificación de variantes de origen probablemente germinal tendrá implicaciones inmediatas en el tratamiento. Las pautas actuales de ACMG y CanVIG-UK no permiten que la coocurrencia con variantes somáticas conductoras recurrentes se considere como evidencia que favorezca la patogenicidad, a pesar de que este sea un hallazgo convincente. Este estudio propone modificar ciertas reglas como base para desarrollar orientaciones específicas de DDX41, ya que impactará significativamente las decisiones relacionadas con el trasplante de médula ósea.