Los estudios de interacción gen-ambiente (G × E) prometen identificar loci genéticos que median los efectos del riesgo ambiental en la enfermedad. Sin embargo, la interpretación de los efectos G × E a menudo se confunde por dos cuestiones fundamentales: la dependencia de las estimaciones de interacción en la escala de resultados y la presencia de efectos de tratamiento endógenos, en los que la susceptibilidad genética influye en la exposición ambiental. Estos factores pueden inducir señales G × E aparentes, incluso cuando las contribuciones genéticas y ambientales son puramente aditivas en una escala no observada. En este trabajo, demostramos que cualquier transformación cóncava monótona de un resultado induce efectos G × E consistentes en signo: el signo del término de interacción se alinea con el signo del efecto genético principal correspondiente. Las transformaciones cóncavas son una amplia clase de funciones que incluyen muchas transformaciones de datos comúnmente utilizadas, como funciones exponenciales y logarítmicas, la raíz cuadrada y otras transformaciones de potencia. Además, mostramos que los efectos de tratamiento endógenos, modelados como intervenciones basadas en umbrales, generan efectos G × E con una firma direccional similar. Aprovechando esta propiedad, proponemos un diagnóstico simple: la consistencia de signo a través de las estimaciones G × E puede señalar cuándo las interacciones son impulsadas por el escalado de resultados o la endogeneidad de la exposición. Validamos nuestro marco en el UK Biobank utilizando estudios de interacción a nivel de transcriptoma (TxEWAS) a través de múltiples pares de rasgo-ambiente, observando una amplia consistencia de signo en algunos entornos, lo que sugiere confusión por escalado o sesgo de tratamiento. Nuestros resultados proporcionan tanto una base teórica como una herramienta práctica para interpretar los hallazgos G × E, permitiendo a los investigadores evaluar si la señal G × E observada puede depender sustancialmente del escalado de resultados o verse influenciada por la endogeneidad de la exposición.
Sadowski et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.