Caracterización de la Toxicidad Clínica en Terapias Combinadas contra el Cáncer

Resumen Predecir combinaciones de fármacos contra el cáncer sinérgicas a través de métodos computacionales ofrece un enfoque escalable para crear terapias que sean más efectivas y menos tóxicas. Sin embargo, la mayoría de los algoritmos se centran únicamente en los puntajes de sinergia sin considerar la toxicidad al seleccionar combinaciones óptimas de fármacos. En ausencia de ensayos de toxicidad combinatorial, algunos modelos utilizan penalizaciones de toxicidad para equilibrar una alta sinergia con una menor toxicidad. Sin embargo, estas penalizaciones no han sido validadas explícitamente en comparación con las interacciones fármaco-fármaco (DDIs) conocidas. En este estudio, proporcionamos un análisis integral y multifacético para caracterizar la relación entre la sinergia de fármacos, métricas computacionales de toxicidad, y la gravedad de DDIs reportadas clínicamente. Nos centramos en cinco puntajes de sinergia: Bliss, Loewe, Potencia de Interacción Cero (ZIP), Agente Único Más Alto (HSA), y S. Aprovechando los datos de sinergia de fármacos de DrugComb y las anotaciones de toxicidad clínica (Menor, Moderada, Mayor) de DrugBank y DDInter, realizamos pruebas no paramétricas, incluyendo las pruebas de Kruskal-Wallis y Jonckheere-Terpstra, para evaluar tendencias entre la gravedad de la toxicidad y la sinergia. Luego evaluamos tres proxies de toxicidad computacionales: superposición de objetivos/vías de fármacos (Similitud de Jaccard), similitud estructural de fármacos (Similitud de Tanimoto), y la distancia promedio entre objetivos de fármacos en una red de interacción proteína-proteína (PPIN). Nuestro análisis reveló que priorizar combinaciones únicamente por una mayor sinergia no está asociado con una menor toxicidad. Para el conjunto de datos de DrugBank, todos los puntajes de sinergia exhibieron una tendencia positiva con el aumento de la toxicidad, indicando que una mayor sinergia está asociada con una mayor gravedad de DDI. Además, demostramos que los proxies de toxicidad utilizados en los modelos actuales, como la superposición de objetivos de fármacos y la distancia PPIN, son pobres predictores de la gravedad clínica de DDI. Por ejemplo, en DrugBank, la Similitud de Jaccard de los objetivos de fármacos mostró solo una diferencia débil, estadísticamente significativa, entre los grupos de toxicidad (p ∼ 0.000; tamaño del efecto ∼ 0.098), resaltando su limitado poder explicativo práctico. Nuestros resultados revelan que, aunque algunas métricas correlacionan con tendencias generales de toxicidad, ninguna métrica única captura de manera robusta la complejidad de las DDI adversas clínicamente conocidas a través de bases de datos. Este hallazgo resalta las limitaciones significativas al utilizar métricas proxy simples y fácilmente disponibles como penalizaciones efectivas de toxicidad en modelos de predicción de combinaciones de fármacos. En última instancia, nuestro estudio subraya la urgente necesidad de datos de toxicidad combinada más integrales y detallados para avanzar en el campo hacia terapias combinadas contra el cáncer realmente seguras y eficaces. Formato de cita: Alexandra M. Wong, Cecile Meier-Scherling, Lorin Crawford. Caracterización de la toxicidad clínica en terapias combinadas contra el cáncer resumen. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2026; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 2026 Abr 17-22; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Supl):Resumen nr 1422.