Diseño Racional de un ADC Bispecífico B7-H3/PD-L1 para Mayor Eficacia Antitumoral

Resumen B7-H3 (CD276) es una glicoproteína transmembranal de la familia B7 que se expresa aberrantemente en diversos tumores sólidos y tiene una expresión limitada en tejidos normales, lo que la convierte en un objetivo terapéutico atractivo. Además de los posibles efectos inmunosupresores sobre las células T, B7-H3 posee funciones reguladoras no inmunológicas que mejoran la proliferación tumoral, la angiogénesis y la resistencia a la terapia, contribuyendo a la progresión agresiva de la enfermedad y a un mal pronóstico. PD-L1, otro miembro de la familia B7 con función de inhibición de puntos de control inmunitario clínicamente validada, se expresa con frecuencia junto con B7-H3 en múltiples tipos tumorales. Aunque los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) dirigidos a B7-H3 y los inhibidores de puntos de control PD-1/PD-L1 han mostrado beneficio clínico, la resistencia terapéutica y la eficacia limitada en tumores "fríos" siguen siendo desafíos. La coexpresión de B7-H3 y PD-L1 crea una oportunidad para combinar la entrega cito tóxica dirigida con el bloqueo de puntos de control. Además, la capacidad de los ADCs para inducir muerte celular inmunogénica proporciona una justificación adicional para integrar los ADCs con terapia de inmuno-oncología para mejorar la inmunidad antitumoral. Guiados por esta justificación, desarrollamos un ADC bispecífico (bsADC), JLC062, que involucra tanto B7-H3 como PD-L1. Se identificaron varios anticuerpos anti-B7-H3 a partir de nuestra biblioteca de fagos humanos naïve, reconociendo diferentes epítopos con diversas afinidades y tasas de internalización. Los anticuerpos anti-B7-H3 de rápida internalización se formatearon como IgGs para permitir una entrega intracelular eficiente, lo que resulta en potente citotoxicidad in vitro en líneas celulares cancerosas con expresión variable de B7-H3. Un ligando de alta afinidad para PD-L1, también aislado de nuestra biblioteca, se fusionó al C-terminal del Fc de IgG anti-B7-H3 como un scFv. Este mostró robusta actividad de bloqueo de PD-1/PD-L1 e indujo niveles de secreción de IL-2 e IFN-γ comparables al estándar clínico avelumab en un ensayo de reacción de linfocitos mixtos. Importante, este brazo anti-PD-L1 fue seleccionado intencionadamente como un anticuerpo con mínima internalización para limitar la toxicidad hacia las células inmunitarias. En un modelo de ratón sin génico, JLC062 demostró una eficacia antitumoral significativamente mayor que cualquier monoterapia parental, ya sea el anticuerpo anti-PD-L1 o el ADC anti-B7-H3, sin pérdida de peso corporal observada. Estos hallazgos destacan a JLC062 como una modalidad terapéutica prometedora que integra la inhibición de puntos de control inmunitarios con la entrega cito tóxica dirigida para producir respuestas antitumorales profundas y duraderas. Formato de citación: Zhangyi Song, Jie Chen, Huifang Zong, Zhen Li, Shusheng Wang, Jianwei Zhu, Xiaodong Xiao. Diseño racional de un bsADC B7-H3/PD-L1 que combina el bloqueo de puntos de control con citotoxicidad dirigida para mejorar la eficacia antitumoral. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2026; Parte 1 (Resumenes Regulares); 2026 Abr 17-22; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Supl):Resumen nr 6561.