Mapeo espacial de las interacciones PD1-PD-L2 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Resumen Antecedentes: Los inhibidores de puntos de control inmunitarios han transformado el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), aunque el beneficio duradero sigue siendo limitado. Los biomarcadores actuales, como la inmunohistoquímica (IHC) para PD-L1, miden la abundancia proteica y no el compromiso funcional del ligando PD1, por lo que proporcionan un valor predictivo limitado. El segundo ligando de PD1, PD-L2, a menudo se ha ignorado, pero puede influir en la regulación inmune según el contexto celular. Por lo tanto, la activación del eje PD1-PD-L1 no es suficiente para explicar los mecanismos inmunes clínicamente relevantes. Métodos: Analizamos una microarrays tisular de CPCNP en estadio temprano, resecados quirúrgicamente (N=345), una cohorte previamente perfilada inmunológicamente de forma extensa, incluyendo IHC para PD-L1 y ensayo de ligación de proximidad (PLA) para PD1-PD-L1 1. Ampliamos este trabajo usando PLA fluorescente (co-tinción para CD3 y pan-citoqueratina) para visualizar interacciones PD1-PD-L2 en compartimentos de tumor, estroma y células T, junto con expresión proteica de PD-L2 por IHC. El análisis de imágenes se realizó en QuPath. Resultados: En pulmón normal, PD-L2 se expresó principalmente en macrófagos y algunos granulocitos. Entre los tumores, los carcinomas de células escamosas (SqCC) mostraron mayor expresión de PD-L2 que los adenocarcinomas (AD) (p=0,003) y aumentaron las interacciones PD1-PD-L2 (p=0,047), consistente con mayor infiltración inmune. Notablemente, la amplificación del 9p24.1, incluyendo el locus de PD-L1 y PD-L2, fue también más frecuente en SqCC. Las interacciones PD1-PD-L2 mostraron una contextura inmune distinta de PD1-PD-L1. Dentro del compartimento de células tumorales, PD1-PD-L2 se correlacionó débilmente con CD4+, CD8+, CD163+, FoxP3+, PD1 y PD-L1, mientras que PD1-PD-L1 mostró fuertes asociaciones con estas poblaciones inmunes, indicando mecanismos de regulación inmune parcialmente distintos. En el estroma, ambos ligandos mostraron patrones inmunes más similares. Clínicamente, la alta interacción PD1-PD-L1 se asoció generalmente con mejor pronóstico. En contraste, la interacción PD1-PD-L2 en SqCC mostró sólo una tendencia hacia mejor supervivencia (p=0,061), mientras que en AD mostró tendencia a menor supervivencia (p=0,092). Además, las interacciones PD1-PD-L2 específicas de compartimento en el estroma tumoral se asociaron con mal pronóstico, particularmente en SqCC con estroma rico en células T (p=0,033). Conclusión: Nuestros hallazgos sugieren que PD1-PD-L2 representa un eje de punto de control espacial y biológicamente distinto en CPCNP, diferente de PD1-PD-L1 en fenotipos inmunes y asociaciones clínicas. Incluir análisis específicos de interacciones con PD-L2 podría mejorar la comprensión de la biología de los puntos de control y apoyar una estratificación más refinada de pacientes, especialmente en SqCC, donde la co-amplificación y regulación al alza de PD-L2 parecen más comunes. Referencias: 1 Lindberg A, Muhl L, Yu H, et al. J Thorac Oncol. 2025;20:625-640. Formato de cita: Anna Gorbunova, Amanda Lindberg, Lars Muhl, Ghazal Lessan Toussi, Hui Yu, Patrick Micke, Carina Strell. Spatial mapping of PD1-PD-L2 interactions suggests an additional checkpoint axis in non-small cell lung cancer abstract. En: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Abr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2820.