Modelado metabólico a escala del genoma revela modificadores de la evolución precancerosa del cáncer de pulmón

Resumen Antecedentes: Las alteraciones metabólicas impulsan la tumorigénesis, sin embargo, se han establecido pocos conductores metabólicos del cáncer. El subtipo carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC) está particularmente desatendido, con pocas opciones de tratamiento potencialmente dañinas y un pronóstico general pobre. Aquí, nuestro objetivo es descubrir modificadores accionables de la tumorigénesis mediante un análisis metabólico sistemático a escala del genoma de muestras humanas de pulmón. Identificamos genes metabólicos cuyo knockout (KO) puede impulsar la carcinogénesis y, críticamente, aquellos cuyo KO puede revertir estados (pre)cancerosos al pulmón sano. Métodos: Analizamos transcriptomas en conjunto de 122 muestras normales, precancerosas y cancerosas que abarcan el espectro evolutivo del LUSC. Primero, los estados metabólicos específicos de cada muestra se modelaron in-silico usando iMAT (Zur et al., 2010) sobre el modelo HumanGEM. Segundo, se simularon los KOs génicos con rMTA (Valcárcel et al., 2019) para estimar su riesgo oncogénico y potencial de reversión a la normalidad. Tercero, se corroboraron los genes mejor puntuados en ambas categorías mediante validaciones independientes y ortogonales: un conjunto de datos de fenotipos de ratón gene-null (KnockOut Mouse Project), expresión diferencial en una cohorte separada de progresores vs regresores de precursoras de LUSC, el Dependency Map (DepMap) y una revisión literaria potenciada por LLM/IA. Finalmente, los genes corroborados y mejor puntuados se mapearon a inhibidores de pequeñas moléculas usando la base de datos DrugBank. Resultados: Es esperanzador que los principales genes de riesgo predichos (KO → progresión) emergentes del análisis metabólico hayan estado asociados con una mayor incidencia de cáncer en ratones con alelo nulo (Wilcoxon p = 0.02), regulados a la baja en lesiones precancerosas de LUSC que progresaron a cáncer (p = 0.0094), y asociados con actividad supresora tumoral en la literatura (p = 0.01), en comparación con genes de fondo. Por el contrario, los principales genes de reversión (KO → regresión) estuvieron regulados a la baja en muestras precancerosas de LUSC que regresaron a normal (p = 0.04), coincidieron con genes cuyos KOs disminuyeron el crecimiento canceroso en el DepMap (odds-ratio/OR = 1.6, p = 0.0083), y se asociaron con actividad oncogénica en la literatura (p = 0.01). Los genes de reversión validados estuvieron enriquecidos en vías de uso de glutamina y glucosa (OR = 7, padj = 0.09). Los principales inhibidores mitigadores de riesgo incluyeron el antiviral Lamivudina (CMPK1), el antidepresivo Fenelzina (AOC3, GPT1/2) y las estatinas antihiperlipidémicas (ABCB1). Conclusiones: El análisis metabólico a escala del genoma de muestras de LUSC descubrió varios KOs génicos y fármacos que pueden revertir estados metabólicos precancerosos hacia estados no cancerosos. Aunque estos genes y fármacos requieren pruebas experimentales adicionales, los principales candidatos fueron priorizados y validados mediante múltiples análisis computacionales independientes. Este trabajo abre el camino para una nueva clase de tratamientos que podrían acercar a los tumores a una homeostasis no cancerosa en lugar de la destrucción celular estándar que con frecuencia deja enfermedad residual resistente. Formato de cita: Neel Sanghvi, Thomas Cantore, Chi-Ping Day, Sanna Madan, Nishanth Ulhas Nair, Eytan Ruppin, . Modelado metabólico a escala del genoma identifica modificadores clave de la evolución precancerosa de LUSC abstract. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2026; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 17-22 de abril de 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Resumen nr 4145.