Separar las actividades dañinas de ADN y dañinas de cromatina de la doxorubicina podría conducir a nuevos análogos de antraciclina con eficacia preservada y menor cardiotoxicidad.
El fármaco antraciclina doxorubicina está entre los quimioterápicos más utilizados y útiles. Aunque la doxorubicina es altamente efectiva en el tratamiento de varias malignidades hematopoyéticas y tumores sólidos, su aplicación se ve limitada por efectos adversos severos, incluida la cardiotoxicidad irreversible, malignidades relacionadas con la terapia y gonadotoxicidad. Esto continúa motivando la investigación en los mecanismos de las actividades y toxicidades de las antraciclinas, con el objetivo de superar estas últimas sin sacrificar las primeras. Durante mucho tiempo se ha apreciado que la doxorubicina causa rupturas de doble hebra de ADN debido a la intoxicación de la topoisomerasa II. Más recientemente, se hizo evidente que la doxorubicina también causa daño en la cromatina logrado a través de la expulsión de histonas de sitios selectos en el genoma. La evaluación de estas actividades en varios análogos de antraciclina ha revelado que el daño en la cromatina contribuye en gran medida a la eficacia de los fármacos antraciclina. Además, el efecto dañino del ADN conspira con el daño en la cromatina para causar varios efectos adversos. Las relaciones estructura-actividad dentro de la familia de las antraciclinas ofrecen oportunidades para la separación química de estas actividades hacia el desarrollo de análogos efectivos con efectos adversos limitados. En esta revisión, elaboramos sobre nuestra comprensión actual de las diferentes actividades de la doxorubicina y sus contribuciones a la eficacia del fármaco y sus efectos secundarios. Luego, ofrecemos nuestra perspectiva sobre cómo se pueden modificar las actividades de este viejo fármaco anticancerígeno de nuevas maneras para beneficiar a los pacientes con cáncer, proporcionando un tratamiento efectivo con una mejor calidad de vida.
Zanden et al. (Tue,) estudiaron esta cuestión.